Kalciumflödeshämmare och risker för kardiovaskulära komplikationer och cancer - en uppdatering

den 14 september 1998

Med anledning av nya studier av kalciumflödeshämmare har Läkemedelsverket gjort en förnyad genomgång av aktuell litteratur. Den totala dokumentationen:

  1. talar inte för att behandling med kalciumflödeshämmare, med undantag för kortverkande nifedipinpreparat, ökar risken för kardiovaskulära komplikationer.
  2. talar emot att behandling med kalciumflödeshämmare ger ökad risk för cancer.
  3. innehåller inga entydiga belägg för en ökad risk vid behandling av diabetiker med kalciumflödeshämmare.

Läkemedelsverkets rekommendationer av kalciumflödeshämmare är därför oförändrade.

Kalciumflödeshämmarnas effekt på kardiovaskulära komplikationer vid hjärt-kärlsjukdomar har värderats i metaanalyser av randomiserade kliniska studier och i observationsstudier (1, 2). Slutsatsen av dessa analyser var att kalciumflödeshämmare skulle kunna öka risken för hjärtinfarkt och andra kardiovaskulära komplikationer. Detta ledde till en omfattande debatt om riskerna för hjärtinfarkt vid behandling av hypertoniker med kalciumflödeshämmare. I utredningar 1996 inom EUs läkemedelsmyndigheter och FDA drogs slutsatsen att nifedipin i kortverkande form och speciellt i höga doser skulle kunna innebära en risk vid behandling av bland annat hypertoni, varför denna indikation återkallades inom EU och i USA. I Sverige hade den aktuella beredningen inte indikationen hypertoni och den var mycket litet använd. För övriga preparat kunde man inte finna stöd för ökad risk.

Två kohortstudier (3, 4) och en fall-kontrollstudie (5) publicerades 1996. De talade för att kalciumflödeshämmare skulle kunna öka risken för cancer. Dessa studier har tidigare värderats av Läkemedelsverket och slutsatsen var att en ökad cancerrisk av kalciumflödeshämmare inte kunde påvisas (6, 7). Prekliniska studier talar inte heller för att kalciumflödeshämmare ökar risken för cancer (8).

En ad hoc-kommitté bildad av WHO och The International Society of Hypertension 1996 gjorde en genomgång av tillgänglig litteratur. Dess slutsats var att det inte förelåg bevis för ökad risk för cancer eller hjärtinfarkt generellt (9).

Då det tillkommit nya studier och några studier inte tagits upp i tidigare översikter är det aktuellt med en uppdatering av kunskapsläget. I den följande texten anges i parentes 95% konfidensintervall efter relativ risk, odds ratio och hazard ratio.

Hjärtinfarkt och andra kardiovaskulära komplikationer

Kontrollerade kliniska studier

Hypertonistudier
MIDAS-studiens primära effektmått var förändringar av kärlstrukturen hos hypertoniker behandlade med hydroklortiazid eller isradipin (10). Totalt randomiserades 883 patienter, genomsnittsålder 58,5 år, som följdes upp under tre år. I studien fann man vaskulära komplikationer hos 25/442 respektive 14/441 patienter behandlade med isradipin respektive hydroklortiazid. Skillnaden var inte signifikant (Tabell I).

I SYST-EUR-studien (11) studerades effekten av nitrendipin jämfört med placebo på strokeincidensen hos patienter >60 år med systolisk hypertoni. Vid otillfredsställande blodtryckskontroll ställde patienter i nifedipingruppen på diuretika och betablockare, vilket skedde i omfattande grad. Detta medför att studien är svårvärderad. Totalt randomiserades 4 695 patienter. Strokeincidensen reducerades signifikant liksom incidensen av det sammantagna effektmåttet hjärtsvikt + hjärtinfarkt samt angina pectoris (Tabell I) men inte incidensen av hjärtinfarkt enbart (Tabell I).

Tabell I. Kontrollerade studier hos hypertoniker. 

STUDIEMIDASSYST-EUR
läkemedel/läkemedelisradipin/hydroklortiazidnitrendipin/placebo
antal patienter8834 695
uppföljningstid3 årmedian 2 år
primärt effektmåttkärlförändringar, nsstroke, RR 0,56 (0,37-0,86)
Kardiovaskulära eventsa. 5,65/3,17% (stroke, hjärtinfarkt, plötslig död, hjärtsvikt, angina pectoris)
b. 1,35/1,13% (hjärtinfarkt)
a. 15,1/20,5/1 000 patientår (hjärtsvikt, hjärtinfarkt )
b. 4,4/5,5 /1 000 patientår (hjärtinfarkt)
c. 18,1/23,9/1 000 patientår (angina pectoris)
RR (95% konfidensintervall)a. 1,78 (0,94-3,38)
b. 1,20 (0,37-3,89)
a. 0,67 (0,47-0,97)
b. 0,80 (0,47-1,34)
c. 0,76 (0,59-0,98)
cancer %2,94/4,53%12,4/14,7 /1 000 patientår
RR (95% konfidensintervall)0,65 (0,33-1,29)0,85 (0,62-1,16)

 

Studier på hjärtinfarktpatienter

I den placebokontrollerade SAVE-studien (12) undersöktes effekten av kaptopril jämfört med placebo hos patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion efter hjärtinfarkt. I en retrospektiv icke-randomiserad subgruppsanalys har man studerat utfallet hos patienter som behandlades med kalciumflödeshämmare (n=940) jämfört med hos dem som inte behandlades med sådana läkemedel. Relativ risk för död var 0,96 (0,78-1,17). Relativ risk för svår hjärtsvikt för motsvarande grupp var hos patienter randomiserade till placebo 0,95 (0,72-1,25) och hos dem randomiserade till kaptopril 1,23 (0,88-1,71).

En placebokontrollerad studie avseende effekten av nisoldipin under sex månader på arbetsförmågan hos patienter (n=542) efter hjärtinfarkt har genomförts (13). Som ett bifynd noterades en trend till minskad mortalitet i nisolidipingruppen (ett respektive sju dödsfall, p< 0,07).

Kommentar: Dessa subgruppsanalyser av kontrollerade medelstora till stora studier på hjärtinfarktpatienter talar inte för ökad risk för kardiovaskulära komplikationer vid behandling med kalciumflödeshämmare.

Observationsstudier

I en amerikansk "nested" fall-kontrollstudie (14) identifierades 189 fall av kardiovaskulära komplikationer (hjärtdöd, hjärtinfarkt, revaskularisering, stroke, hjärtsvikt och instabil angina pectoris) som inträffat mellan 1989 och slutet av 1995 ur en kohort av 4 350 hypertoniker, rekryterad 1981-1994. Matchade kontroller rekryterades ur samma kohort. Odds ratio (OR) för att drabbas av någon kardiovaskulär komplikation hos dem som var behandlade med kalciumflödeshämmare i relation till dem som behandlades med betablockare var 0,89 (0,45-1,75).

I en kohortstudie i USA (15) följdes 1 406 nydiagnostiserade hypertoniker i åldern 18 till 59 år utan känd koronarsjukdom från 1987 till 1994. Totalt inträffade 67 hjärtinfarkter. Läkemedelsanvändningen klassificerades utifrån de första sex recepten. Den relativa risken för hjärtinfarkt hos patienter behandlade med kalciumflödeshämmare i förhållande till dem behandlade med betablockare var 0,49 (0,11-2,20). Relativ risk i förhållande till diuretikabehandling var 0,60 (0,16-2,32 ).

Kommentar: Dessa epidemiologiska observationsstudier talar emot ökad risk för kardiovaskulära komplikationer hos hypertoniker som behandlas med kalciumflödeshämmare jämfört med annan behandling.

I en stor amerikansk kohortstudie (16) omfattande sjuksköterskor identifierades 14 617 kvinnor som behandlades för hypertoni 1988. De följdes upp regelbundet avseende hälsotillstånd och läkemedelsanvändning till 1994. Totalt inträffade 234 hjärtinfarkter under denna tid. Den relativa risken för hjärtinfarkt var 1,64 (0,97-2,77) hos kvinnor behandlade med kalciumflödeshämmare jämfört med den hos diuretikabehandlade kvinnor. En signifikant association mellan kalciumflödeshämmare och hjärtinfarkt sågs hos kvinnor som rökte eller hade rökt, RR=1,81 (1,2-2,72), men ej hos dem som aldrig hade rökt, RR=0,94 (0,48-1,84) jämfört med motsvarande diuretikabehandlade kvinnor.

Kommentar: I denna studie fann man ökad risk för hjärtinfarkt hos kvinnor som rökte eller hade rökt men inte hos övriga kvinnor. Det är möjligt att det kan föreligga en interaktion mellan rökning och behandling med kalciumflödeshämmare.

I en australiensisk studie (17) följdes en kohort (n=3 982) av patienter i åldern 25-69 år som vårdats för misstänkt hjärtinfarkt mellan 1989 och 1993. Vid uppföljning fann man att den relativa risken för hjärtinfarkt eller kardiell död hos patienter som behandlades med kalciumflödeshämmare enbart (n=923) var 1,4 (1,0-1,9) i relation till dem som behandlades med enbart betablockare (n=1 001) och 1,0 (0,8-1,3) i relation till dem som varken erhöll kalciumflödeshämmare eller betablockare.

Kommentar: Denna studie är svår att värdera eftersom den inte bygger på randomisering. Om något förefaller den snarare indikera den sekundärpreventiva positiva effekten av betablockerare efter hjärtinfarkt än negativa effekter av kalciumflödeshämmare.

Slutsats

Sammantaget talar denya studierna inte för en ökad risk för kardiella komplikationer vid behandling med kalciumflödeshämmare. Slutgiltigt bevis kommer inom de närmaste åren i form av resultaten från stora kliniska prövningar såsom ALLHAT-studien.

Kalciumflödeshämmare och komplikationer vid diabetes mellitus


Det har framförts av Pahor och medarbetare (18, commentary) att behandling av hypertoni med kalciumflödeshämmare skulle kunna öka risken för kardiovaskulära komplikationer hos diabetiker. Detta baseras på sex källor.

Kliniska studier

En retrospektiv subgruppsanalys (19, letter) av ovannämnda MIDAS-studie (10) visade att den relativa risken för kardiovaskulära events eller död var 2,71 (1,07-6,86) hos personer behandlade med kalciumflödeshämmare och med HbA1c över medianvärdet i studien, 6,6% jämfört med dem med HbA1c under detta värde. Däremot sågs ingen riskökning hos patienter med serumglukos över medianvärdet, 5,3 mmol/l. Totalt utvecklade 34 patienter behandlingskrävande diabetes mellitus. Hos dessa inträffade en kardiovaskulär komplikation i vardera gruppen.

Kommentar: Denna analys har ett hypotesgenererande värde men saknar bevisvärde.

ABCD-studien (20) är en kontrollerad klinisk studie som primärt syftar till att belysa huruvida intensiv blodtryckssänkning med enalapril eller nisoldipin hos patienter med diabetes typ II med (n=470) eller utan hypertoni (n=480) minskar risken för diabeteskomplikationer. Tilläggsbehandling var hydroklortiazid eller metoprolol. En säkerhetsanalys visade efter 67 månader en skillnad i incidensen av det sekundära effektmåttet kardiovaskulära komplikationer i de två behandlingsgrupperna hos hypertoniker med diabetes mellitus, varför studien avbröts för dessa. Andelen studieavbrott ej relaterade till död eller kardiovaskulära komplikationer var då 39% i nisoldipingruppen (n=235) och 35% i enalaprilgruppen (n=235). Relativ risk i nisoldipingruppen i relation till enalaprilgruppen var för fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt 7,0 (2,3-21,4). Antalet infarkter var 25 respektive 5. Den relativa risken för stroke var 2,2 (0,7-7,1), för hjärtsvikt 1,3 (0,3-5,9), för kardiovaskulär död 1,4 (0,4-5,1) och död oavsett orsak 1,0 (0,4-2,3).

Kommentar: Bortfallet i denna studie är stort. Om den högre relativa risken för hjärtinfarkt vid nisoldipinbehandling skulle vara reell vet man inte vad den innebär, eftersom det inte finns någon placebobehandlad grupp. Kalciumflödeshämmaren skulle t ex kunna vara effektneutral och ACE-hämmaren minska risken för hjärtinfarkt.

FACET-studien (21) är en öppen jämförande studie mellan behandling med amlodipin eller fosinopril hos patienter med hypertoni och diabetes typ II. Primärt effektmått var kontroll av serumlipider och diabetesläge. Totalt inkluderades 370 patienter, vilka behandlades i genomsnitt under 2,5 år. Patienter som inte uppnådde blodtryckskontroll på behandling med amlodipin fick tilläggsbehandling med fosinopril (26,2%) och vice versa (30,7%). Bortfallet i studien var endast enstaka patienter. Hazard ratio för det prospektiva sekundära kombinerade effektmåttet stroke, hjärtinfarkt eller hospitalisering på grund av angina pectoris var för fosinoprilgruppen i relation till amlodipingruppen 0,49 (0,26-0,95).

Kommentar: Detta är en helt öppen studie varför bevisvärdet är lågt.

En retrospektiv subgruppsanalys (22, letter) av ovan nämnda fall-kontrollstudie (14) avseende kardiovaskulära komplikationer hos diabetiker (n=34) behandlade med kalciumflödeshämmare (n=15) gav odds ratio=6,85 (1,5-31,34).

Pahor har gjort en retrospektiv subgruppsanalys (23, letter) av sina tidigare studier och anger att den relativa risken för död hos hypertona diabetiker behandlade med kalciumflödeshämmare är 3,27 (1,40-7,62 ). Intressant nog är RR hos hypertona icke-diabetiker 1,36 (0,78-2,39) enligt denna analys.

Kommentar: Bevisvärdet av retrospektiva subgruppsanalyser av observationsstudier är i regel lågt.

Den sjätte studien som refereras utgörs av en "personal communication"!

Slutsats

Entydiga belägg för att kalciumflödeshämmare skulle kunna vara skadliga vid diabetes mellitus saknas för närvarande, men de signaler som finns kan inte avfärdas. Det finns ett stort behov av fortsatta studier; troligen kommer pågående stora randomiserade studier avseende hypertonibehandling att kunna ge svar.

Cancer

Kontrollerade kliniska studier

I MIDAS-studien (10), uppföljningstid tre år, var den relativa risken för cancer vid behandling med isradipin 0,65 (0,33-1,29) (Tabell I). I SYST-EUR (11), uppföljningstid två år, var RR=0,85 (0,62-1,16) för nitrendipin (Tabell I). Hazard ratio för cancer vid behandling med amlodipin var 0,64 (0,25-1,65) i FACET-studien med en uppföljningstid av 2,5 år.

Kommentar: Dessa studier talar inte för ökad cancerrisk vid behandling med kalciumflödeshämmare. Uppföljningstiden är kort, men i samma storleksordning som de positiva observationsstudierna ( 3, 4, 28).

Observationsstudier

 
Pahor har i ovannämnda (23, letter) reanalys av sina två kohortstudier funnit nya tal avseende relativ risk för cancer vid behandling av hypertoni med kalciumflödeshämmare. I de två studierna var relativ risk för cancer hos icke-diabetiker 1,74 (0,89-3,39) respektive 1,41 (0,96-2,06), medan den hos diabetiker var 3,96 (1,22-12,9) respektive 2,71 (1,57-4,67). I de ursprungliga publikationerna var RR=1,72 (1,10-2,69) respektive 2,02 (1,16-3,54) för hela kohorterna. Uppföljningstiden var i genomsnitt 3,7 år.

Kommentar: I denna retrospektiva subgruppsanalys finner Pahor att icke-diabetiker inte har ökad cancerrisk vid behandling med kalciumantagonister, medan risken är ökad för diabetiker.

I en internationell multicenter fall-kontrollstudie (24) jämfördes 1 732 fall av njurcancer med 2 309 kontroller. Studien är tidigare refererad (7). Den relativa risken för njurcancer hos patienter med obehandlad hypertoni var 1,4 (1,1-1,7). Behandling med antihypertensiva av olika typer innebar också ökad risk i samma storleksordning efter justering för hypertoni.

Kommentar: Studien antyder att hypertoni men också behandling med diuretika och andra antihypertensiva kan vara associerad med en riskökning för njurcancer.

I en dansk kohortstudie (25) identifierades 17911 patienter som under en treårsperiod köpte ut kalciumflödeshämmare vid minst ett tillfälle. Exponeringen är således inte klarlagd. Patienterna följdes upp under som mest tre år. Av dessa patienter drabbades 412 av cancer mot förväntat 414, ålders- och könsstandardiserad incidenskvot (SIR)=1,0 (0,9-1,1). SIR för koloncancer var 0,8 (0,5-1,1).

I en skotsk kohortstudie (26) jämfördes cancerincidensen hos 2297 patienter behandlade med kalciumflödeshämmare, 134 cancerfall, med den hos 2910 patienter behandlade med andra antihypertensiva. Relativ risk för cancer var 1,02 (0,84-1,27).

BIP-studien (27) avser primärt att belysa den preventiva effekten av bezafibrat vid hyperlipidemi. Cancerincidensen under i genomsnitt 2,8 år och mortaliteten under i genomsnitt 5,8 år hos 11 575 patienter screenade för inklusion till studien har analyserats post hoc. Hälften av patienterna behandlades med kalciumflödeshämmare. Hos dessa var RR=1,07 (0,83-1,37) för cancer, 1,03 (0,75-1,41) för cancerrelaterad mortalitet och 0,94 (0,85-1,04) för totalmortalitet.

Kommentar: De tre studierna ger ej hållpunkter för allmänt ökad cancerrisk vid behandling med kalciumantagonister.

En kohort (28) av 3 198 kvinnor över 65 års ålder, av vilka ungefär en fjärdedel behandlades med kalciumflödeshämmare studerades avseende bröstcancer och användning av kalciumflödeshämmare. Uppföljningstiden var i genomsnitt 3,2 år. Totalt fann man 75 cancerfall, varav 20 i kalciumflödeshämmaregruppen. Hazard ratio för bröstcancer hos kvinnor behandlade med kalciumantagonister i relation till övriga var 2,57 (1,47-4,49).

Kommentar: Denna studie talar för att kalciumflödeshämmare skulle kunna öka risken för bröstcancer.

I en mycket stor och välgjord fall-kontrollstudie (29) inkluderades 9 513 cancerfall hos patienter i åldern 40-69 år, varav 2 893 bröstcancerfall, 1 004 koloncancerfall och 279 njurcancerfall. Antalet kontroller var 6 492. Fallen och kontrollerna var i genomsnitt exponerade för kalciumflödeshämmare under 3,8 respektive 3,7 år. Den relativa risken för cancer överhuvudtaget var 1,1 (0,9-1,3). För bröstcancer var den 1,1 (0,8-1,4) och för koloncancer 0,9 (0,7-1,3). För njurcancer var RR=1,8 (1,1-2,7). Denna signifikanta riskökning sågs också hos patienter behandlade med betablockerare, RR=1,8 (1,3-2,5) och ACE-hämmare, RR=1,9 (1,2-3,0). För inga andra cancrar sågs någon signifikant riskökning. Inte heller förelåg det någon generell riskökning vid bruk av kalciumflödeshämmare över fem år eller för individuella kalciumflödeshämmare.

Kommentar: Detta är den största och mest välgjorda observationsstudien avseende cancerrisk vid behandling med kalciumflödeshämmare. Man finner inga hållpunkter för allmän ökning av risken för cancer. Studiens validitet stöds av att man även i denna funnit ett samband med njurcancer och behandling med antihypertensiva läkemedel i allmänhet i likhet med och i samma storleksordning som i den stora njurcancerstudien refererad ovan (24).

Slutsats

De tidigare positiva cancerstudierna (3-5) har haft många brister (6, 7) och har ej varit konklusiva. Förutom dessa studier har Pahor publicerat en retrospektiv subgruppsanalys (23) av sina tidigare studier. I denna finner han att det är endast diabetiker som har en ökad risk för cancer! Nu har data från tre stora kliniska studier publicerats med en relativt kort uppföljningstid men i samma storleksordning som de positiva studierna. Inget stöd fanns för ökad risk för cancer vid behandling med kalciumflödeshämmare.

De nya observationsstudierna, av vilka den största fall-kontrollstudien (29) har avgörande betydelse, talar starkt emot ett generellt samband mellan kalciumantagonister och cancer. Däremot förefaller det finnas en svag association mellan njurcancer och hypertoni samt behandling med antihypertensiva läkemedel. Tidigare funna samband med koloncancer (5) och bröstcancer (28) torde med den stora fall-kontrollstudien kunna avfärdas.

Referenser

  1.  Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: dose related increase in morbidity in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92:1326-31.
  2. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsel TD et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-5.
  3. Pahor M et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged population. Lancet 1996;438:493-7.
  4. Pahor M, Guralnik JM, Salive ME, Corti MC, Carbonin P et al. Do calcium channel blockers increase the risk of cancer? Am J Hypertens 1996;9:695-9.
  5. Hardell L, Fredriksson M, Axelson Olav. Case-control study on colon cancer regarding previous diseases and drug intake. Int J Oncology 1996;8:439-44.
  6. Ekbom A, Adami HO. Calciumblockerare och cancer. Information från Läkemedelsverket 1996;5:3-5.
  7. Kalciumflödeshämmare och cancerrisk - en uppdatering. Information från Läkemedelsverket 1997;3:3-5.
  8. Kalciumantagonister och cancer - vad säger studierna på försöksdjur. Information från Läkemedelsverket 1997;5:5-7.
  9. Ad Hoc Subcommittee of the liaison. Committee of the World Health Organisation and the International Society of Hypertension. Effects of calcium antagonists on the risk of coronary heart disease, cancer and bleeding. J Hypertension 1997;15:105-15.
  10. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, Buckalew VM, Canossa-Terris M et al. Final Outcome Results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:785-91.
  11. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757-64.
  12. Hager WD, Davis BR, Riba A, Moye LA, Wun CC et al. Absence of a deleterious effect of calcium channel blockers in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: The SAVE Study Experience. SAVE Investigators. Survival and Ventricular Enlargement. Am Heart J 1998;135:406-13.
  13. The DEFIANT-II Research Group. Doppler flow and echocardiography in functional cardiac insufficiency: assessment of nisoldipine therapy. Results of the DEFIANT-II Study. Eur Heart J 1997;18:31-40.
  14. Alderman MH, Cohen H, Roqué R, Madhavan S. Effect of long-acting and short-acting calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients. Lancet 1997;349:594-8.
  15. Leader SG, Mallick R, Briggs NC. Myocardial infarction in newly diagnosed hypertensive Medicaid patients free of coronary heart disease and treated with calcium channel blockers. Am J Med 1997;102:150-7.
  16. Michels KB, Rosner BA, Manson JE, Stampher MJ, Walker AM. Prospective study of calcium channel blocker use, cardiovascular disease, and total mortality among hypertensive women, the Nurses' Health Study. Circulation 1998:97:1540-8.
  17. Leitch JW, McElduff P, Dobson A, Heller R. Outcome with calcium channel antagonists after myocardial infarction: a community-based study. J Am Coll Cardiol 1998;31:111-7.
  18. Pahor M, Psaty BM, Furberg C. Treatment of hypertensive patients with diabetes. Lancet 1998;351:689-90.
  19. Byington RP, Craven T, Furberg CD, Pahor M. Isradipine, raised glycosylated haemoglobin, and risk of cardiovascular events. Lancet 1997;350:1075-6.
  20. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-52.
  21. Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R et al. Outcome Results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in Patients With Hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-603.
  22. Alderman M, Madhavan S, Cohen H. Calcium antagonists and cardiovascular events in patients with hypertension and diabetes. Lancet 1998;351:216-7.
  23. Pahor M, Kritchevsky S, Zuccala G, Guralnik JM. Diabetes and risk of adverse events with calcium antagonists. Diabetes Care 1998;21:193-4.
  24. McLaughlin JK, Chow WH, Mandel JS, Mellemgaard A et al. International renal-cell cancer study. VIII. Role of diuretics, other anti-hypertensive medications and hypertension. Int J Cancer 1995;63:216-21.
  25. Olsen JH, Toft Sorensen HT, Friis S, McLaughlin JK, Steffensen FH et al. Cancer risk in users of calcium channel blockers. Hypertension 1997;29:1091-4.
  26. Hole JD, Gillis CR, McCallum IR, McInnes GT, MacKinnon PL et al. Cancer risk of hypertensive patients taking calcium antagonists. J Hypertens 1998;16:119-24.
  27. Braun S, Boyko V, Behar S, Reicher-Reiss H, Laniado S. Calcium channel blocking agents and risk of cancer in patients with coronary heart disease. Benzafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Research Group. J Am Coll Cardiol 1998;31:804-8.
  28. Fitzpatrick A, Daling JR, Furberg CD, Kronmal RA, Weissfeld JL. Use of calcium channel blockers and breast carcinoma risk in postmenopausal women. Cancer 1997;80:1438-47.
  29. Rosenberg L, Rao RS, Palmer JR, Strom BL, Stolley PD: Calcium channel blockers and the risk of cancer. JAMA 1998;279:1000-4.

 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies