Coxiber och biverkningsrapportering

den 21 december 2000

Försäljningen av coxiber (rofecoxib, Vioxx och celecoxib, Celebra) är stor mot bakgrund av den relativt korta perioden sedan lanseringen (fig 1) samtidigt som rapporter om olika biverkningar uppmärksammats för läkemedelsgruppen.

En eventuell riskökning för trombo-embolisk sjukdom i jämförelse med Naproxen har diskuterats efter att resultaten från en stor internationell studie (VIGOR) presenterats. Även andra biverkningar såsom gastrointestinala och kardiovaskulära har rapporterats. Risken för tromboemboliska kardiovaskulära reaktioner är svår att värdera, men beror troligen på avsaknad av effekt på trombocytaggregation av en coxib. Hos patienter med riskfaktorer tycks coxiberna ha en riskprofil som överenstämmer med de mer beprövade NSAID-preparaten avseende till exempel ökad risk för vätskeretention, hypertension, hjärtsvikt och påverkan på njurfunktion. Samma försiktighetsåtgärder och kontraindikationer gäller således för coxiberna som för andra NSAID.

Figur 1

Fig 1: Försäljningen av NSAIDs i antal recept fördelat på kvartal
M01A B: Indometacin, sulindak, diklofenak, ketorolak, aceklofenak, diklofenak kombinationer
M01A C: Piroxikam, tenoxikam, lornoxikam, meloxikam
M01A E: Ibuprofen, naproxen, Ketoprofen, ibuprofen kombinationer
M01A H: Celecoxib, rofecoxib
M01A X: Nabumeton

VIGOR-studien

En stor internationell studie med Vioxx (rofecoxib), den så kallade VIGOR-studien, har nyligen rapporterats till läkemedelsmyndigheterna i Europa. I denna studie, där cirka 8 000 patienter med diagnosen reumatoid artrit (RA) ingår, har Vioxx i dosen 50 mg/dag jämförts med naproxen i dosen 1 000 mg/dag under minst sex månader (median 9 månader). Det bör observeras att dosen av rofecoxib är den dubbla jämfört med den dos som är godkänd inom EU för behandling av artros.

Riskfaktorer

Patienterna i VIGOR- studien hade inget i förväg identifierat behov av låg-dos ASA. Denna terapi var ett exklusionskriterium för deltagande i studien, det vill säga ingen identifierad risk för tromboembolisk sjukdom förelåg. Coxiber rekommenderas ofta till äldre patienter (fig 2) som har flera riskfaktorer för tromboemboliska kardiovaskulära händelser varför denna studie är av intresse för förskrivaren.

Figur 2

 

Fig 2: Antal recept av coxiber i Sverige fördelat på ålder (fram till 2000-06-30)

Gastrointestinala respektive trombo-emboliska händelser

VIGOR-studien visar att antalet allvarliga gastrointestinala (GI) händelser (verifierade GI perforationer, ulcera, blödningar) var lägre för Vioxx (51) jämfört med naproxen (112). Detta ger en risk på 1,8/100 patientår för Vioxx 50 mg/d och 4,1/ 100 patientår för naproxen 1 000 mg/d. Avseende tromboemboliska händelser rapporterades dock en riskökning för Vioxx -behandlade patienter jämfört med naproxen. Antalet var 59 med Vioxx och 33 med naproxen. Risken beräknas till 2,1/100 patientår för Vioxx och till 1,1/100 patientår för naproxen.

Risken för tromboemboliska kardiovaskulära reaktioner är svår att värdera, men studieresultatet innebär ändå att man bör väga in denna eventuella risk vid val av terapi. En möjlig förklaring till denna skillnad i risk av tromboemboliska kardiovaskulära reaktioner är avsaknad av effekt på trombocytaggragation av en coxib.

I företagets databas finns det för Vioxx, mer än 5 000 biverkningsrapporter och cirka 11% av dessa handlar om kardiovaskulära reaktioner, framför allt ödem, hypertension och förvärrade symtom av hjärtsvikt. Hos de flesta av dessa patienter finns riskfaktorer för tromboemboliska kardiovaskulära sjukdomar. Vid denna tidpunkt, beräknas exponeringen av Vioxx till ca 1 miljon patient-behandlingsår enligt försäljningsdata.

Data från spontan biverkningsrapportering

I Storbritannien har läkemedelsmyndigheten uppmanat förskrivare att följa de kontraindikationer och försiktighetsmått som gäller för coxiberna, med anledning av att liknande mönster beskrivits vid spontan biverkningsrapportering. Hälften av de spontana rapporterna gäller gastrointestinala biverkningar, där majoriteten är illamående, dyspepsi och diarré. Allvarliga GI-blödningar finns också beskrivna, varav fem med dödlig utgång. Andra vanliga rapporter gäller ödem, hypertension och förvärrade hjärtsviktssymptom. Tre av dessa hade dödlig utgång. Majoriteten av patienterna hade riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom. I Storbritannien har några få fall av tromboemboliska kardiovaskulära reaktioner (tre hjärtinfarkter med dödlig utgång) rapporterats, men det är otillräckligt för en jämförelse med icke-coxib NSAID. Fallrapporter beskriver också depression, konfusion, angioödem, bronkospasm och exacerbation av astma, njursvikt och leverpåverkan samt hudreaktioner.

I Sverige finns ännu inga rapporterade misstänkta fall av coxibrelaterade tromboemboliska kardiovaskulära reaktioner fram till i september 2000. Det har kommit ett antal biverkningsrapporter och de flesta överensstämmer med den kända biverkningsprofilen av coxiberna. Totalt finns det sex fall med dödlig utgång som har rapporterats (se nedan).
 
Dödsfallen:

Vioxx

1. En 71 årig man med riskfaktorerna måttlig njursvikt, ateroskleros och dehydrering utvecklade rhabdomyolys och akut njurinsufficiens efter sex dagars behandling med Vioxx och avled.

Celebra

1. En 71 årig kvinna dog i aplastisk anemi med Celebra, Lanzo och Primodium som misstänkta läkemedel.

2. En 84 årig kvinna utvecklade agranulocytos med Vioxx och Allopurinol som misstänkta läkemedel. 2. En 78 årig man dog i hemorragisk duodenal ulcus med Celebra och Trombyl som misstänkta läkemedel.
3. En 92 årig kvinna dog i njursvikt med Vioxx och Zinacef som misstänkta läkemedel. 3. En 82 årig man med hjärtsvikt dog i förvärrad hjärtsvikt efter en veckas behandling med Celebra.

Diskussion

Hos patienter med riskfaktorer, exempelvis hög ålder, tycks coxiberna ge en liknande riskprofil som andra mer beprövade NSAID, avseende till exempel ökad risk för vätskeretention, hypertension, hjärtsvikt och påverkan på njurfunktion. Biverkningsrapporter finns också som beskriver allvarliga GI-blödningar med dödlig utgång. Det är mycket viktigt att betona att samma försiktighet och kontraindikationer gäller för coxiberna som med andra NSAID avseende till exempel patienter med aktivt peptiskt ulcus, GI-blödning, svår hjärtsvikt och vid anamnes på hjärtsvikt, hypertension, ödem m m. Denna bedömning gör också den engelska myndigheten i ett nyhetsbrev som nyligen fått uppmärksamhet i media.

VIGOR-studien redovisar en lägre incidens av verifierade allvarliga GI-perforationer, ulcera och blödningar för rofecoxib jämfört med högsta rekommenderade dos av naproxen. I den kliniska situationen med en "risk-patient" (till exempel äldre, anamnes på GI-komplikationer, behov av lågdos ASA) måste förskrivaren välja mellan icke-NSAID (till exempel paracetamol), coxib + lågdos ASA eller möjligen icke-coxib NSAID (i den lägsta effektiva dosen) + gastroprotektion. Det saknas fortfarande jämförande studier som skulle kunna ge bättre information och därmed underlätta dessa val.

Fortfarande finns alltså ingen dokumentation som gör det möjligt att jämföra de kliniskt mest använda doserna av NSAID (det vill säga doser lägre än de högsta rekommenderade) med de nyare så kallade coxiberna. Traditionella NSAID har en dosberoende biverkningsprofil. Mer kunskap är önskvärd för att möjliggöra en korrekt värdering av de nyare medlen i jämförelse med de mer kända och sedan länge använda medlen.

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies