Kärlkomplikationer av bleomycinbehandling – ett underskattat problem?

den 1 juni 2001

Vid cancerbehandlingar är det vanligt med akuttoxiska biverkningar av olika slag. Detta måste anses vara acceptabelt i ljuset av alternativet att avstå från vissa behandlingar. Ett nyligen rapporterat biverkningsfall påminner om risken för sena och långvariga bieffekter efter cytostatikabehandling.

Med allt effektivare behandlingsmetoder ökar chansen för långtidsöverlevnad hos cancerpatienter. Hänsyn måste tas till risken för seneffekter vid val av behandling och vid uppföljande kontroller. Som de flesta andra läkemedel testas cytostatika inför godkännandet ofta som ensam verksam substans och i mindre patientgrupper. I klinisk praxis används de senare nästan alltid i kombination med andra cytostatika. Oväntade biverkningar kan uppträda vid sådan kombinationsbehandling. Läkemedelsverket uppmanar till biverkningsrapportering även för cytostatika vilket är ett bra sätt att tidigt komma kombinationseffekter på spåren.

Fallbeskrivning

En ung kvinna opereras för en gynekologisk cancersjukdom. Hon är tidigare helt frisk och har ett yrke som ställer stora krav på fingerfärdighet och god handfunktion.

Operationen är radikal men tumören brister vid utförskaffandet. Man beslutar att ge en uppföljande behandling med cytostatika i form av så kallad BEP kurer (bleomycin, etoposid, cisplatin). Sjukdomen har med behandling god prognos och man räknar med att kvinnan ska bli helt frisk. Behandlingen förlöper utan andra komplikationer än de som är vanliga vid cytostatikaterapi och efter de planerade fyra kurerna betraktas hon som färdigbehandlad och sannolikt fri från sin cancersjukdom.

Sex veckor efter avslutad behandling kontaktar kvinnan sin onkolog på grund av stor oro och misstanke om biverkning av cytostatikabehandlingen. Hon upplever tinnitus och hörselnedsättning. Dessutom har hon tilltagande besvär av perifer stickande köldkänsla i händerna. Hörseln visar sig vara oförändrad jämfört med innan start av behandling (audiogram) och av öronläkare bedöms hon lida av ett så kallat tensor tympanisyndrom med god prognos, vilket lugnar henne. Däremot noteras uttalat kalla fingrar varav fyra vid besöket är blåaktigt färgade som vid Mb Raynaud. Ingen påverkan på perifert nervstatus i övrigt föreligger. Den lokala biverkningskonsulten kontaktas och biverkningsrapport skrivs. Vid återbesök efter ett par månader är hennes hörselbesvär lindrade och stör henne inte nämnvärt medan besvären från fingrarna kvarstår helt oförändrade.

Bleomycin är ett cytostatikum av antibiotikatyp isolerat ur Streptomyces verticillis. En verkningsmekanism är bleomycinglucopeptiders förmåga att i aerob miljö katalysera en reaktion med bildning av fria radikaler som i sin tur orsakar DNA-brott. Det används i flera olika cytostatikakombinationer. Exempelvis är effekten mycket god tillsammans med cisplatin vid testikelcancer. Vid flera andra tumörtyper, varav en del är relativt ovanliga, har bleomycinet också en plats i behandlingsarsenalen. Då män med testikelcancer efter behandling har god överlevnad har flera studier initierats för att systematiskt granska de långtida effekterna av den givna behandlingen.

Vanliga, välkarakteriserade och välkända biverkningar av bleomycin är exempelvis dosberoende pneumonit med risk för lungfibros med ibland fatal utgång. Denna biverkan har till stor del kunnat undvikas genom en dosanpassning. Hud- och nagelbiverkningar med ömmande erytem och pigmenteringar är en annan specifik biverkan för detta medel. Illamående och feberreaktioner är också vanliga medan benmärgdepression ej är vanligt.

Kärlbiverkningar, mest kända för urogenitalonkologer

Kärlbiverkningar är mindre allmänt kända biverkningar av bleomycin. De är kända från testikelcancerbehandling där man brukar använda kombinationerna BEP (bleomycin, etoposid, cisplatin) och CVB (cisplatin, vinblastin, bleomycin). Flera grupper har gjort långtidsuppföljningar på upp till tio år av dessa patienter för att karakterisera långtidseffekter av sjukdom och behandling. Av dessa kurer förefaller CVB ge kärlbiverkningar i högre utsträckning än BEP. Den vanligaste kärlrelaterade biverkan är Raynaudfenomen (RF) som vid långtidsuppföljningar uppträder hos mellan 10 och 50%. Symtomen uppträder vanligen senast under vintern efter behandlingen. Svårighetsgraden i symtomen varierar från lätta stickningar i fingrarna under vintrarnas köldknäppar till kontinuerliga svåra smärtor och acrala nekroser.

Predisponerande faktorer för Raynauds fenomen

Kända predisponerande faktorer för utveckling av Raynaudfenomen är: 1) kumulativ dos av bleomycin och 2) hypertoni vid behandlingsstart. Man har inte kunna se någon signifikant association mellan RF-utveckling och kumulativ dos eller dosstorlek av etoposid, vinblastin, och ej säkert av cisplatin. RF samvarierar inte heller med cisplatinets typiska biverkningar i övrigt: oto-, neuro- och nefrotoxicitet.

Hypertoniutveckling

En stegring av det diastoliska blodtrycket med i genomsnitt 10 mm Hg har setts hos en betydande andel av de behandlade varvid vissa utvecklat hypertoni.

Ökad kardiovaskulär sjuklighet

Översjuklighet i hjärtsjukdom har setts med en ökad frekvens av hjärtinfarkt efter genomgången CVB/BEP-behandling. En studie har påvisat en relativ risk sju gånger högre att utveckla symtomgivande hjärtkärlssjukdom jämfört med en i övrigt likartad grupp ur normalbefolkningen. Fallbeskrivningar av stroke som misstänkt behandlingsbiverkan finns också registrerade vid cytostatikabehandlingar där bleomycin ingått som en del.

Sekundära maligniteter

I samband med framgångsrika cytostatikabehandlingsmetoder diskuteras ofta risken för en senare malignitetsutveckling. Detta har lett till minskad användning av vissa cytostatika till förmån för andra behandlingar. För de män som cytostatikabehandlats för testikelcancer tyder dock data på att risken för en "major cardiac event" kan vara större än risken för en sekundär malignitet. Detta behöver studeras närmare och efter detta kanske bli föremål för preventiva åtgärder hos dessa patienter efter avslutad cancerbehandling.

Att navigera mellan Scylla och Karybdis

Försök har gjorts att utesluta bleomycin vid testikelcancerbehandling, framför allt på grund av lungtoxiciteten. Tyvärr har en ökning av tumörrecidiv har då observerats. En övergång till att behandla testikelcancer med BEP i stället för CVB, då risken för biverkningar är lägre, är inte självklar eftersom man har påvisat en ökad frekvens av sekundära leukemier efter etoposidbehandling (ffa i doser över 2 mg/m ).

Referenser

  1. SWEDIS biverkningsregister, Läkemedelsverket, Uppsala.
  2. Internationella biverkningsregistret, WHO Drug Collaborating Centre, Uppsala.
  3. Berger CC et al. Bleomycin induced Raynauds phenomenon and other late vascular complications following chemotherapy for testicular carcinoma. Eur J of Cancer 1995, 31A, 2229-38.
  4. Boschoff C et al. Secondary tumours following etoposide containing therapy for germ cell cancer. Annals Oncol 1995, 6:35
  5. Jakob A et al. Late toxicity after chemotherapy of malignant testicular tumors. Urologe A 1998 Nov; 37(6)635-47.
  6. "Behandling av non-seminomastös testikelcancer. SWENOTECA 3 och 4", Internetversion, Onkologiskt centrum i Lund, 1999.
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies