NSAID – Kvinnlig infertilitet

den 15 januari 2001

Tillgänglig kunskap tyder på att läkemedel som minskar prostaglandinbildning via hämning av cyklooxygenas såsom NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska medel) inklusive COX-2 hämmare, kan orsaka reversibel infertilitet hos kvinnor. Det finns också ett antal fallrapporter som visar att NSAID-inducerad infertilitet kan vara ett klinisk relevant problem för vissa kvinnor. Därför bör kvinnor som önskar bli gravida undvika NSAID.

NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska medel) används för symptomatisk behandling av smärta och inflammation. De verkar primärt via hämning av cyklooxygenas (COX), ett enzym som bildar prostaglandiner (PGer) och tromboxaner (TXer) från arakidonsyra, och bidrar alltså till en minskad bildning av PGer och TXer. Det finns åtminstone två isoformer av COX, COX-1 och COX-2. De flesta NSAID hämmar båda dessa isoformer och är alltså icke-selektiva. Under 1999 och 2000, har två nya preparat registrerats på den svenska marknaden, vilka inom det godkända doseringsintervallet är selektiva COX-2 hämmare. Dessa preparat, Celebra och Vioxx innehåller celecoxib respektive rofecoxib.

PGer har avgörande betydelse för ett stort antal fysiologiska funktioner, däribland kvinnans reproduktionsförmåga. Det finns omfattande djurexperimentella data som visar att PGer är avgörande för normal ovulation, och det finns indicier på att COX-2 beroende PGer är involverade i rupturen av den mogna follikeln vid ägglossning. Dessutom finns data som tyder på att PGer är av betydelse för implantation och placentabildning (tex. Mikuni et. al, 1998; Murdoch et al 1989, Tsafriri et al. 1995, Lim et al, 1997, se även Dawood 1993). Det har också visats att sk ’knock-out’ möss som saknar COX-2 är infertila (Lim et al, 1997). Det finns också data som tyder på att PGer har likartad betydelse för ovulation i människa. Det har till exempel visats att terapeutiska doser av NSAID kan orsaka lutenisering av den mogna follikeln utan att ägglossning sker (bildning av sk. ’lutheinized unruptured follicle’, LUF). Vid LUF är menscykeln som regel oförändrad, men progesteronnivåerna under lutealfasen lägre än under en normal ovulatorisk cykel (Killick & Elstein 1987, Priddy 1990).

Det finns ett växande antal kliniska fallrapporter angående reversibel infertilitet hos kvinnor som behandlats med NSAID. Akil et al. (1996) rapporterade om tre kvinnor som stod på NSAID (indometacin, diklofenak) vilka varit långvarigt infertila (>2 år). De blev alla gravida snart efter utsättande av läkemedlet. Smith et al. (1996) rapporterade om reversibla ovulationsproblem, som var förknippade med bildning av LUF, hos kvinnor som stod på NSAID (naproxen, piroxikam, diklofenak). Calmels et al. (1999) rapporterade om ett fall av infertilitet förknippat med piroxikam. Mendonca et al. (2000) rapporterade om fyra kvinnor med primär eller sekundär infertilitet. Dessa kvinnor hade allvarlig inflammatoriska sjukdom och hade stått på kronisk diklofenakterapi. Då NSAID utsattes blev tre av dem gravida inom 2-6 månader och den fjärde efter en in vitro fertiliseringsbehandling. Sammantaget tyder dessa fallrapporter på att utsättande av NSAID löste problemen med infertilitet för flertalet av kvinnorna.

Det har dessutom publicerats enskilda rekommendationer att kvinnor som önskar bli gravida skall undvika NSAID (e.g. Janssen & Genta, 2000). I produktresumén för rofecoxib and celecoxib finns information att "COX-2 är involverat i ovulation, implantation och slutning av ductus arteriosus". För rofecoxib finns även en varning angående detta ’I likhet med andra läkemedel som hämmar COX-2, rekommenderas inte rofecoxib till kvinnor som önskar bli gravida’. Motsvarande varning saknas för celecoxib eftersom detta preparat är kontraindicerat till fertila kvinnor såvida de inte använder adekvat antikonceptionsmedel.

För "äldre" NSAID saknas sådana uppgifter i produkresumé / FASS texter och patientinformation. Läkemedelsverket har på EU nivå tagit initiativ till att sådan information skall införas i produktresumér och patientinformation för alla NSAID.

Slutsats

Läkemedelsverkets slutsats är att NSAID bör undvikas av kvinnor som önskar bli gravida och att denna orsak till infertilitet bör beaktas vid infertilitetsutredningar.

Referenser

  1. Akil, M, Amos RS, Stewart P; Br J Rheumatol (1996) 35: 76-78
  2. Calmels C, Dubost J, Jasmin-Lebrun C, Sauvezie; B Rev Rhum (1999) 66:167-168
  3. Dawood MY; Am J Obstet Gynecol (1993) 169:1255-1265
  4. Janssen NM, Genta MS; Arch Intern Med (2000) 160:610-619
  5. Killick S, Elstein M; Fertil Steril (1987) 47:773-777
  6. Lim H, Paria BC, Das SK, Dinchuk JE, Langenbach R, Trzaskos JM, Dey SK; Cell (1997) 91:197-208
  7. Mendonca LLF, Khamashta MA, Nelson-Piercy C, Hunt BJ, Hughes GRV; Rheumatology (2000) 39:880-882.
  8. Mikuni M, Pall M, Peterson CM, Peterson CA, Hellberg P, Brännström M, Richards JS, Hedin L; Biol. Reprod. (1998) 59:1077-1083
  9. Murdoch WJ, Cavender JL; Fertil Steril. (1989) 51:153-155
  10. Priddy AR, Killick SR, Elstein M, Morris J, Sullivan M, Patel L, Elder M; J Clin Endocrinol Metab (1990) 71:235-242
  11. Smith G, Roberts R, Hall C, Nuki G; Br J Rheumatol. (1996) 35:458-62.
  12. Tsafriri A; Adv. Exp Med Biol (1995) 337:121-140
  13. Van der Weiden RMF, Wouters JMGW; Br J Rheumatol. (1996) 36:605
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies