Malarone övervärderat i Läkemedelsverkets produktmonografi?

den 6 november 2002

MALARONE är en kombination av atovakvon och proguanil som finns på marknade för behandling av akut okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum och som även godkändes för profylaktisk behandling våren 2001.

Läkemedelsverket (LV) har presenterat underlaget till godkännandet och värderat läkemedlet i en läkemedelsmonografi som presenterats på Läkemedelsverkets webbplats (Malarone - Läkemedelsmonografi) samt i Information från Läkemedelsverket 2002:2.

LV:s värdering har ifrågasatts av Docent Urban Hellgren, överläkare vid Infektionskliniken, Huddinge sjukhus och en förnyad bedömning av vissa delar av dokumentationen har därför gjorts. Påpekandena från Docent Hellgren har lett till några justeringar i monografitexten i nätversionen men LV:s värdering av Malarones plats i terapin är oförändrad.

Då påpekandena är metodologiskt intressanta publicerar vi Docent Hellgrens brev till LV och den rapport som den förnyade genomgången resulterade i.
Angående läkemedelsmonografin för Malarone (atovakvon/proguanil) publicerad i Information från Läkemedelsverket nr 2 april 2002

Bästa redaktion,
Värdering av säkerheten för nya läkemedel är en mycket viktig fråga särskilt när de används för profylax till friska personer. Avsnittet om säkerhetsvärdering i produktmonografin för Malarone (sid 76) stämmer emellertid inte med min tolkning av dokumentationen.

I en realtivt nyligen publicerad studie (Overbosch et al, Clin Inf Dis 2001;33:1015-1021) har Malarone jämförts med meflokin bland icke immuna resenärer (n=976) som företrädelsevis åkte till Afrika. Den primära effektparametern (endpoint) var "the overall frequency of AEs regardless of attributability to study drug assessed 7 days after leaving the malaria-endemic area". Ingen skillnad sågs mellan grupperna i detta avseende (71% Malarone jmf med 67% meflokin). I den andra studien med väsentligen identisk design (Högh et al, Lancet 2000;356;1888-1894) jämfördes Malarone med kombinationen klorokin/proguanil på ett liknande sätt (n=1022) och ej heller i denna studie kunde någon skillnad påvisas (61% vs 63%). I säkerhetsvärderingen står: "I de aktivt kontrollerade studierna var frekvensen av oönskade effekter också likvärdig i Malaronegruppen som i jämförelsegrupperna" och jag förmodar att detta refererar till den primära effektparametern även om detta inte klart framgår.

Sekundär endpoint var frekvensen behandlingsavbrott orsakade av symtom (treatment limiting adverse events). Inte heller här sågs någon större skillnad om man på samma sätt tittar på hela gruppen (regardless of attributability to study drug) mellan Malarone och meflokin (14/493st VS 24/483st) respektive Malarone och klorokin/proguanil (4/511 VS, 10/511). Signifikansprövning dock ej utförd i artiklarna. I sista stycket av säkerhetsvärdering står: "Av studiepatienterna avbröt 0,9% (12/1412 av dem som fick Malaroneprofylax på grund av biverkningar jämfört med 5,1% (24/483) och 2,0% (10/511) av dem som fick meflokin respektive klorokin/paludrin". Dessa siffror är korrekta för meflokin och klorokin/proguanil men felaktiga för låga för Malarone. (borde vara 14+4/493 + 511 = 1,8%) om man bara tar med studier med aktiv kontroll. (Att n=1412 i Malaronegruppen beror troligen på att de afrikanska placebokontrollerade studierna inkluderats).

I båda de jämförande studierna (Overbusch, Högh) konstruerar man en ny effektparameter (i efterhand?) där s.k. drug related treatment emergent adverse events jämfördes. Kausalrelationen bedömdes av prövarna. Vid denna jämförelse togs bara hänsyn till de symtom som rapporterades under intag av aktivt läkemedel. Det genomsnittliga intaget för Malarone var 28 dagar att jämföra med 53 dagar för meflokin. Alla symtom som rapporterades under de första 19-20 dagarna och de sista tre veckorna när deltagarna i Malaronegruppen intog placebo exkluderades i denna jämförelse. Detta är enligt min mening ej acceptabelt då det naturligtvis inte går att fastställa hur många av symtomen i meflokingruppen som egentligen var en noceboeffekt och hur många som verkligen orsakades av läkemedlet. Med tanke på de olika tider som Malarone respektive meflokin intogs är det inte förvånande att "any adverse event" var mindre vanligt i den första gruppen (30% VS 42%, p=0.001).

Investigators som bedömde eventuell kausalitet var visserligen blindade men sannolikt visste de om att en stor metaanalys visat att insomningsbesvär och trötthet är vanligare för meflokin jämfört med andra profylaxalternativ och att det rent allmänt har debatterats livligt i flera länder om den eventuella ökade risken för neuropsykiatriska biverkningar under meflokinprofylax. Mot denna bakgrund är det därför sannolikt att neuropsykiatriska symtom oftare bedömdes som läkemedelsorsakade än symtom från andra organsystem. Då den genomsnittliga tiden för intag av aktivt läkemedel var nästan dubbelt så lång i meflokingruppen (53 dagar VS 28 dagar) är det inte överraskande att antalet "treatment related neuropsychiatric adverse events" också blir dubbelt så stor (29% VS 14%, p=0,001). Denna enligt min mening tveksamma jämförelse som ger en falskt positiv bild av Malarone refereras relativt utförligt i säkerhetsvärderingen med orden: "Vad gäller specifika biverkningar var neuropsykiatriska reaktioner mer vanligt förekommande i meflokingruppen (29% VS 14%) " Denna skillnad är också huvudbudskapet i den intensiva marknadsföringen av Malarone.

Sammantaget anser jag att säkerhetsvärderingen i produktmonografin inte ger en korrekt bild av de studier som den baseras på och därför bör omarbetas. Frågan om tolerabilitet är dessutom det kritiska argumentet i marknadsföringen av Malarone som ju både är väsentligt dyrare och har mindre väl dokumenterad skyddseffekt mot malaria jämfört med huvudkonkurrenten meflokin (Lariam). Slutligen vill jag gärna ha ett klarläggande från Läkemedelsverket om drug related treatment emergent adverse events med kausalrelation bedömd av investigators kan anses vara en acceptabel metodik i studier med stora skillnader mellan armarna i den tidsperiod under vilken aktivt läkemedel intas.
Urban Hellgren


Nedan presenteras utredningsrapporten från LV:s förnyade bedömning som utförts av Hans Melander, chefsstatistiker och metodolog, i samarbete med verkets kliniska handläggare.
 
Med utgångspunkt från två publicerade artiklar (Overbosch et al (Malarone vs meflokin) och Högh et al (Malarone vs klorokin/proguanil)) ifrågasätter Urban Hellgren en del av de biverkningssiffror som rapporteras i säkerhetsavsnittet av läkemedelsmonografin för Malarone. De refererade studierna utgör de pivotala studierna i profylaxindikationen för Malarone. Godkännandet och även vår värdering baseras dock ej på de publicerade artiklarna utan har haft de fullständiga rapporterna som grund.

I de två studierna används flera olika tidsfönster för att rapportera biverkningar, bl a de två som redovisas i tabellerna nedan, endast biverkningar som inträffat under behandling med aktivt studieläkemedel och biverkningar som inträffat under hela studieperioden (inklusive eventuell placebobehandling). När det gäller specifika biverkningar rapporteras i de publicerade artiklarna endast de som inträffat under aktiv behandling. Även för biverkningsrelaterade behandlingsavbrott fokuseras på den aktiva behandlingsperioden. Som framgår av Tabell I och II gynnar detta Malarone som har en betydligt kortare aktiv behandlingsperiod.

Tabell I. Antal patienter (%) med neuropsykiatriska biverkningar och behandlingsavbrott pga biverkan

Studie MAL30010 (Overbosch et al)Malarone (n=493)Meflokin (n=483)
Aktiv behandlingHela studie-periodenAktiv behandlingHela studie-perioden
Neuropsykiatriska biverkningar69 (14%)109 (22%)139 (29%)139 (29%)
Behandlingsavbrott
pga biverkan
6 (1,2%)13* (2,6%)22 (4,6%)24 (5,0%)

*) På denna punkt skiljer sig den fullständiga studierapporten från den publicerade artikeln som anger 14 behandlingsavbrott under hela studieperioden.

Tabell II. Antal patienter (%) med gastrointestinala biverkningar och behandlingsavbrott pga biverkan

 Studie MAL30011 (Högh et al)Malarone (n=511)Klorokin/
proguanil (n=511)
Aktiv behandlingHela studie-periodenAktiv behandlingHela studie-perioden
Gastrointestinala biverkningar59 (12%)74 (14%)100 (20%)100 (20%)
Behandlingsavbrott pga biverkan1 (0,2%)4 (0,7%)10 (2,0%)10 (2,0%)

 

Det viktiga för Läkemedelsverkets relativt försiktiga värdering av säkerhet och tolerans
"… säkerheten och doseringen ter sig gynnsammare för Malarone jämfört med tillgängliga alternativ. Erfarenheten av medlet är dock ännu begränsad varför resistenssituationen och förekomsten av biverkningar måste hållas under noggrann övervakning."
är att samma mönster går igen i de ovan redovisade analyserna, liksom i övriga analyser avseende säkerhet och tolerans (incidenter med eller utan relation till behandling, biverkningar/incidenter rapporterade inom sju respektive 28 dagar efter hemkomst från malariaendemiskt område).

Oberoende av analys finns en i de flesta fall statistiskt säkerställd fördel för Malarone relativt meflokin när det gäller neuropsykiatriska biverkningar och relativt klorokin/proguanil när det gäller gastroinstestinala biverkningar. En värdering som endast utgått från de mest gynnsamma analyserna från den aktiva behandlingsperioden torde ha blivit mer oreserverad. Mot denna bakgrund kan man hålla med Urban Hellgren om att de incidensjämförelser avseende specifika biverkningar som redovisas i monografins säkerhetsavsnitt ger en falskt positiv bild. Således bör de bytas ut mot de mer konservativa estimaten från hela studieperioden, dvs 29% vs 22% och 20% vs 14% för neuropsykiatriska respektive gastrointestinala biverkningar.

Även när det gäller behandlingsavbrotten pekar Urban Hellgren med rätta på en tveksamhet. Vid incidensberäkningen av biverkningsrelaterade behandlingsavbrott har Malaronebehandlade patienter i de jämförande studierna på resenärer slagits ihop med Malaronepatienter från placebokontrollerade studier på en population boende i malariaendemiska områden. Dels slår man då samman helt olika patientpopulationer, dels blir det inte en sammanslagning av "inom studie"-jämförelser vilket bör eftersträvas vid kombination av resultat från flera studier. Det är vidare tveksamt att slå ihop de två jämförande studierna eftersom det rör sig om olika jämförelsebehandlingar. De bör redovisas var för sig och således föreslås att texten i produktmonografin angående behandlingsavbrott ändras till: "Det var färre biverkningsrelaterade behandlingsavbrott i Malaronegrupperna än i kontrollgrupperna, 2,6% (13/493) jämfört med 5,0% (24/483) och 0,7%(4/511) jämfört med 2,0% (10/511) i meflokin- respektive klorokin/proguanil-jämförelsen."

Med ovanstående föreslagna ändringar blir bilden något mindre positiv för Malarone. Detta bör dock ej föranleda någon ändring av den försiktigt hållna ovan citerade övergripande värderingen av säkerhet och tolerans. Den grundar sig som påpekats på den sammantagna biverkningsanalysen och ej på de enstaka sifferuppgifter som valts ut för produktmonografin.

Hans Melander

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies