Misstänkt interaktion mellan tramadol och warfarin motiverar försiktighet

den 29 juli 2002

Under perioden 1995-2001 har tolv fall av trolig interaktion mellan tramadol och orala antikoagulantia rapporterats till Läkemedelsverket. Tio av patienterna stod på warfarin, en på fenprokumon och en på dikumarol (tabell I).

Tecken på interaktion och höga INR-värden uppdagades mellan två dygn till en månad efter det att behandling med tramadol påbörjats. I tre av fallen uppvisade patienterna symtom på blödning. Tramadoldoserna varierade mellan 50-400 mg per dygn. Sjunkande INR-värden sågs inom 2-11 dagar efter utsättande av tramadol.

I ett fall (patient nr 4) valde man att fortsätta behandling med tramadol vilket medförde att warfarindosen på 62,5 mg per dygn, som patienten stått på under flera år successivt fick sänkas till 35 mg per vecka (figur 1). Det skall noteras att denna patient tidigare stått på dextropropoxifen innan behandlingen med tramadol påbörjades. Detta är särskilt intressant mot bakgrund av ett annat fall (patient nr 10) där warfarindosen fick ökas från 8,75 mg/vecka till 17,5 mg/vecka vid övergång från tramadol till dextropropoxifen och sedan ånyo minskas vid återgång till tramadol.
Illustration Figur 1

Figur 1.

Endast ett fåtal fall med interaktion mellan warfarin och tramadol finns beskrivna i litteraturen (1,2). Den danska biverkningsnämnden rapporterade redan 1997 om misstänkt interaktion mellan tramadol och warfarin (tre fall) respektive fenprokumon (två fall) (3). Ytterligare två fall med stigande INR-värden under pågående fenprokumonbehandling i samband med tramadolbehandling rapporterades i Lancet samma år (4). Den senare fallrapporten föranledde en kommentar från Boeijinga JK och medarbetare som i en placebokontrollerad dubbelblind cross-over studie omfattande 19 patienter som behandlades med fenprokumon inte såg någon förändring av INR-värdena efter regelbunden behandling med tramadol i terapeutiska doser (150 mg per dygn). Författarnas slutsatser var att det inte förelåg någon interaktionsrisk vid samtidig behandling med tramadol och orala antikoagulantia (5,6).

Mekanismen för en interaktion mellan tramadol och warfarin är oklar. Interaktioner med warfarin är vanligen relaterade till ändrad proteinbindning, hämmad metabolism, additiva hematologiska effekter eller en kombination av dessa faktorer. Tramadol har låg proteinbinding, vilket gör en displacement-interaktion mindre sannolik.

Warfarin är ett racemat. S-warfarin som huvudsakligen metaboliseras av CYP2C9 är cirka tre till fem gånger potentare än R-warfarin som metaboliseras av CYP2C19, CYP1A2 och CYP3A4 (7,8). Den sammanlagda effekten av warfarin medieras till stor del, cirka 60-70%, av S-warfarin. CYP2C9 är polymorft distribuerat i populationen, vilket bidrar till de stora interindividuella skillnaderna i dosbehov. Det har visats att hämning av CYP2C9 regelmässigt leder till en förlängning av INR, vilket ytterligare stöder att effekten huvudsakligen medieras av S-warfarin. Däremot tycks hämning av något av de enzym som är involverade i metabolismen av R-warfarin sällan leda till förstärkt effekt. Här krävs sannolikt hämning av flera enzym samtidigt, eventuellt i kombination med en speciell uppsättning av cytokrom P-450-enzym.

RS warfarin
S warfarin R warfarin
3-5 gånger mer potent än R warfarin.
Står för merparten av antikoagulationseffekten. Metabolieras av CYP2C9.
Liten antikoagulationseffekt. Metaboliseras av bland annat CYP1A2, CYP2C19 och CYP3A4.

 

Tramadol har en relativt komplicerad metabolism med mer än tio identifierade metaboliter. Bland annat är CYP2D6 involverat i bildandet av en aktiv metabolit. Ett annat enzym som är inblandat i metabolismen av tramadol är CYP3A4, vilket är intressant eftersom det är ett av de enzym som bryter ner R-warfarin (5).

En farmakokinetisk interaktion mellan tramadol och warfarin kan ej uteslutas. Baserat på teoretiska resonemang skulle risken för att en kliniskt signifikant interaktion skall inträffa vara avhängig av aktiviteten hos CYP2C9 där en hög aktivitet ökar sannolikheten för att en interaktion, och graden av hämning av de olika enzym som metaboliserar R-warfarin. Liknande resonemang har förts för den omdiskuterade interaktionen mellan warfarin och paracetamol (9). Hypotesen bör dock verifieras av kliniska studier. Det kan noteras att patienterna i de beskrivna interaktionsfallen använt normala till relativt höga warfarindoser samt att flertalet även samtidigt behandlats med flera andra läkemedel som metaboliseras via CYP1A2 och/eller CYP3A4.

Eventuella effekter av tramadol på trombocytfunktionen är otillräckligt studerade. Mot bakgrund av att tramadol i liket med SSRI påverkar återupptaget av serotonin är det av intresse att notera att man nyligen rapporterat att det ej kan uteslutas att det föreligger ett samband mellan intag av SSRI-preparat och risk för blödningar (10-12).

Sammanfattning

Sammanfattningsvis föreligger starka signaler på att det föreligger en risk för interaktion mellan tramadol och warfarin som motiverar terapeutiska överväganden vid samtidig behandling. En noggrann kontroll av INR-värden vid in- och utsättning av tramadol är motiverad. Läkemedelsverket vill även uppmana läkarkåren till fortsatt rapportering av misstänkta fall av interaktion mellan tramadol och warfarin. 

Referenser

  1. Sabbe JR, Sims PJ, Sims MH. Tramadol-warfarin interaction. Pharamcotherapy. 18:871-3,1998.
  2. Scher ML, Huntington NH, Vitillo JA. Potential interaction between tramadol and warfarin. Annals of Pharmacotherapy. 31:646-7,1997.
  3. Jensen K. Interaction btween tramadol and oral anticoagulants. Ugeskr laeger 159:785-6.1997.
  4. Madsen H, Rasmussen JM, Brosen K. Interaction between tramdol and phenprocoumon. Lancet. 350:637,1997.
  5. Boeijinga JK, van Meegen E, van den Ende R, Schook CE, Cohen AF. Is there interaction between tramadol and phenprocoumon. Lancet 350:637,1997.
  6. Boeijinga JK, van Meegen E, van den Ende R, Schook CE, Cohen AF. Lack of interaction between tramadol and coumarins. J Clin Pharmacol. 38:966-70,1998.
  7. Kaminsky LS, Zhang ZV. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther 73:67-74,1997.
  8. Takahashi H, Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications. Clin Pharmacokinet 40:587-603,2001.
  9. Lehmann DE. Enzymatic shunting: Resolving the acetaminophen-warfarin controversy. Pharmacotherapy 20:1464-8,2000.
  10. De Abajo FJ, Rodriguez LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case control study. BMJ 1999;319:1106-9.
  11. Van Walraven C, Mamdani NN, Wells PS, Williams JI. Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ 2001;323:1-6.
  12. Layton D, Clark DW, Pearce GL, Shakir SAW. Pharmaepidemiology an prescription: is there an association between selective serotonin reuptake inhibitors an drisk of abnormal bleeding ? Results from a cohort study based on prescription event monitoring in England. European J Clin Pharmacol 57:167-176,2001.
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies