Läkemedelsbiverkningar hos djur rapporterade under 2001 och 2002

den 1 juli 2003

Inledning

De flesta läkemedel kan ge biverkningar. Godkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersökningar, men det är av tekniska skäl endast möjligt att vid introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som förekommer mera sällan eller som är specifika för vissa raser eller djurgrupper kan ibland endast avslöjas i samband med den praktiska terapin.

Biverkningsrapporteringen är därför av stor betydelse för att avgöra hela riskprofilen hos läkemedel. Om ett läkemedel saknar den avsedda effekten är även detta en viktig information som bör rapporteras.
Biverkningsrapporter bör skickas in redan vid misstanke om biverkan. Man kan sedan hos myndigheten göra en bedömning av hur man ser på sambandet mellan läkemedel och biverkan (kausalitetsbedömning). Det tas vid en sådan bedömning hänsyn till flera faktorer. Exempel är tidsaspekten avseende administreringen av läkemedlet och uppträdandet av de negativa effekterna, tidigare kunskap om läkemedlet, närvaro av karakteristiska kliniska och patologiska fenomen, om ett eller flera läkemedel har givits, uteslutande av andra orsaker och fullständigheten hos den inskickade rapporten. Man brukar sedan klassificera kausaliteten i grupperna "trolig" (A), "möjlig" (B), "icke bedömningsbar" (O) och "icke trolig" (N). För läkemedel som ger karakteristiska biverkningar är det ofta lättare att hänföra rapporterna till kategorierna A och B, jämfört med läkemedel som ger mer ospecifika negativa reaktioner.

Biverkningarna täcker en skala från ganska obetydliga effekter till livshotande tillstånd. Många biverkningar yttrar sig i form av en potentiering av de normala farmakologiska effekterna. Dessa s.k. överdoseffekter är oftast relaterade till att läkemedlen omsätts på ett sådant sätt hos känsliga individer att dessa får en överdos. Förhållanden som sjukdom och hög eller låg ålder kan predisponera djuren för denna typ av biverkningar. T.ex. kan hos sjuka individer acidos, dehydrering eller nedsatt lever- eller njurfunktion påverka läkemedlens omsättning i kroppen, vilket i sin tur kan ge biverkningar. Hos unga djur kan biverkningar uppkomna genom att läkemedelsomsättningen påverkas av svag metabolismförmåga, outvecklad njurfunktion, låga koncentrationer av albumin i blodet och underutvecklad blod-hjärnbarriär. Gamla djur har ofta en nedsatt lever- och njurfunktion, vilket gör dem känsliga för negativa läkemedelseffekter.

En annan orsak till läkemedelsbiverkningar är att man får farmakologiska eller toxikologiska effekter på andra organ än dem där man avser att åstadkomma verkan. Dessa s.k. sidoeffekter är ofta förutsägbara. Exempel är aminoglykosider, som kan skada innerörat och njurarna, och NSAID-preparat, som kan ge skador på bl.a. mag-tarmslemhinnan och njurarna. Många läkemedelsbiverkningar har en immunologisk grund och yttrar sig i form av allergiska reaktioner. T.ex. vacciner och penicilliner framkallar ibland allergiska reaktioner. Förändringar i den gastrointestinala bakteriefloran är ytterligare ett förhållande som kan ligga bakom läkemedelsbiverkningar. Det är främst bredspektrumantibiotika som ger dessa biverkningar och gräsätare är särskilt känsliga. Biverkningar kan dessutom uppkomma på grund av interaktioner med andra läkemedel eller betingas av att djuret av genetiska skäl är mycket känsligt för något eller några läkemedel (idiosynkrasi). Ett exempel är collies och collierelaterade raser som har en högre känslighet för ivermektin än andra hundraser. Subkutana eller intramuskulära injektioner kan för vissa läkemedel ge upphov till lokala skadeeffekter i form av irritationer eller nekroser. Ett exempel är tetracykliner, som är vävnadsretande. En del läkemedel kan ge teratogena effekter och i sällsynta fall kan även carcinogenicitet relateras till vissa läkemedel.

Biverkningar som rapporterats under 2001 och 2002

Landets veterinärer har sedan 1992 haft möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar till Läkemedelsverket. Dessförinnan fanns möjlighet att rapportera till Lantbruksstyrelsen/Jordbruksverket. De inkomna rapporterna har sammanställts och publicerats i Svensk Veterinärtidning.

I föreliggande artikel beskrivs de biverkningar som rapporterats till Läkemedelsverket av landets veterinärer under 2001 och 2002. Under denna period har 321 rapporter om läkemedelsbiverkningar sänts in (154 rapporter 2001 och 167 rapporter 2002). I tabell I anges hur rapporterna fördelas på djurslag och på läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATC vet-systemet). Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och därefter följer katt, häst och nöt. För svin och andra djurslag finns endast ett fåtal biverkningar anmälda.

Tabell 1 - se länk i högermarginalen.

I tabellen har inkluderats samtliga rapporter som kommit in. Förutom läkemedel registrerade för veterinärt bruk ingår även rapporterade humanpreparat (dessa har inkluderats inom de ATC vet-grupper som motsvarar de humana ATC-grupperna). Dessutom ingår ett par naturläkemedel (dessa har inkluderats i de ATC vet-grupper där de lämpligen passar in).

För häst finns flest antal rapporter inom läkemedelsgrupperna "QI –Immunologiska medel" (vacciner) och "QN – Nervsystemet". För nöt finns flest rapporter inom gruppen "QJ – Infektionssjukdomar". De biverkningar som rapporteras oftast hos hund och katt är de som ses i samband med vaccinationer. På andra plats finns för hund läkemedel mot parasitsjukdomar. Rapporter rörande infektionssjukdomar finns även med bland de biverkningar som rapporteras oftast hos hund och det gäller också andra djurslag. För hund finns även ett avsevärt antal rapporter inom läkemedelsgrupperna "QM – Rörelseapparaten" och "QG – Urin- och könsorgan". Nedan görs en kortfattad beskrivning av en del av de rapporter som kommit in.

Häst

Vad gäller vaccinationsbiverkningarna (grupp "QI – Immunologiska medel") så sågs i de flesta fallen lokala reaktioner på injektionsplatserna i kombination med feber. I andra fall sågs generell muskelstelhet, skakningar, frossa, svettningar och svårigheter att äta. Symtomen har som regel avklingat inom ett par dagar.

Inom gruppen "QN – Nervsystemet" finns ett par fall av bristande effekt för ett medel (licenspreparat) som används för farmakologisk (kemisk) avlivning av hästar. Preparatet innehåller som aktiva ingredienser barbitursyraderivatet sekobarbital (quinalbarbiton) som ger CNS-depression och lokalbedövningsmedlet cinkokain (dibukain) som i stora doser ger hjärtstillestånd. Det finns ingen säker förklaring till den bristande effekten, men en orsak kan vara en nedsatt cirkulation, vilket kan innebära att sekobarbital och cinkokain når målorganen (hjärnan respektive hjärtat) så långsamt att dosen inte blir tillräcklig för eutanasi (1). Hos dehydrerade hästar eller hästar med andra cirkulationsrubbningar är det därför möjligt att problem kan uppstå. Det är också möjligt att ett litet antal individer har en lägre känslighet för preparatet än vad som är vanligt hos de flesta hästar. Det har framhållits att avlivning av hästar är en krävande uppgift och att tillgängliga metoder har både fördelar och nackdelar

(1,2). För farmakologisk avlivning finns det ännu inte någon helt optimalt substans (3). Veterinärer som av Läkemedelsverket beviljas licens för avlivningsmedlet informeras om att det förekommer fall av bristande effekt. Det rekommenderas även att man har beredskap för alternativ avlivningsmetod.

Inom grupp QJ finns tre fall där hästar dog i samband med intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain. Hästarna ramlade omkull och dog i omedelbar anslutning till injektionerna. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Reaktionerna ses som regel efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain, men de inträffar ibland även efter intravenösa eller intramuskulära injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Hästarna reagerar i omedelbar anslutning till injektionerna med oro, svettningar och balansrubbningar och ibland ramlar de omkull. De återhämtar sig sedan oftast inom loppet av cirka en halvtimme, men i en del fall dör de inom några minuter.

Det finns flera tänkbara orsaker bakom reaktionerna. En möjlighet är att det är fråga om en allergi mot penicillin. För vattenlösligt bensylpenicillin kan man utgå från att detta är orsaken. För bensylpenicillinprokain är det även möjligt att det är fråga om en prokaintoxicitet. Bensylpenicillinprokain är ett salt mellan bensylpenicillin och prokain som i injektionslösningen föreligger som en suspension – inte en lösning. Vid intramuskulär injektion löses saltet upp från muskeldepån varvid bensylpenicillin och prokain frisätts. Om denna upplösning sker snabbt kan man få höga halter av prokain i blodet. Man kan också av misstag komma in i ett kärl och få mikroaggregat av bensylpenicillinprokain som kommer ut i cirkulationen, där de snabbt löses upp. Hästar är känsliga för prokain och man kan tänka sig att de reagerar p.g.a. prokaintoxicitet. Man kan även tänka sig att man kan få en allergi som är riktad mot prokaindelen av bensylpenicillinprokainet. Troligen är dock detta mycket sällsyntare än allergi mot penicillin. För den enskilda hästen som reagerar kan mekanismen vara endera av de ovan angivna alternativen. En utförligare diskussion om problematiken med penicillinchock återfinns i en tidigare artikel i Svensk Veterinärtidning (4).

Nöt

Inom läkemedelsgruppen "QJ – Infektionssjukdomar" finns tre fall som rör kor som ramlade omkull och dog inom någon till några minuter efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain. Flera fall av penicillinchock på nöt finns anmälda i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen. De tänkbara mekanismerna är desamma som hos häst, d.v.s. en anafylaktisk allergireaktion mot bensylpenicillin eller mot prokain, eller en toxicitet av prokain som frisatts från bensylpenicillinprokainet.

Två rapporter inom gruppen "QI – Immunologiska medel" rör kalvar som dog inom cirka en till två timmar efter vaccinationer med ringormsvaccin. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen ett par meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos nötkreatur som vaccinerats mot ringorm. Ett mycket stort antal nötkreatur (över 200 000 djur) vaccineras årligen mot ringorm i Sverige inom ramen för det s.k. Felfri Hud programmet. Incidensen för biverkningarna blir därför låg. För att minimera risken för biverkningar skall man följa bruksanvisningen som medföljer förpackningen.

Svin

För svin finns endast en rapport, som rör en kull spädgrisar där samtliga djur efter att ha sprutats med järn blev liggande på sidan med kramper. De tillfrisknade under natten.

Hund

De flesta rapporterna hos hund rör vaccinationsbiverkningar (70 st). Till detta kommer bland vaccinationsrapporterna elva meddelanden om bristande effektivitet. Incidensen biverkningsrapporter för de olika vaccinerna varierar från 0,4 till 5,1 biverkningsrapporter per 10 000 vaccindoser. Så som kommer att anges senare föreligger en liknande incidens för vaccinationer till katt. Det skall observeras att dessa siffror inte kan antas återspegla den faktiska biverkningsincidensen - erfarenheter från veterinärmedicinsk (och även humanmedicinsk) biverkningsrapportering indikerar att det finns en underrapportering. Det finns i litteraturen endast få rapporter där man har uppskattat incidensen vaccinationsbiverkningar. Uppgifter från den engelska veterinärmedicinska biverkningsövervakningen (VMD Suspected Adverse Reaction Surveillance Scheme) baserat på data under perioden 1995-1999 visar en incidens för hundvaccinationer på 0,21 biverkningar per 10 000 doser vaccin och för kattvaccinationer på 0,61 biverkningar per 10 000 doser vaccin (5). I en australisk undersökning anges biverkningsincidensen för vaccinationer hos hund och katt till mellan 0,2 och 0,4 per 10 000 doser (6).

Hundarna reagerade för de olika vaccinerna med liknande spektra av symtom. De hade som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som sågs i övrigt bestod av svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda i huvudet och andra delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I några fall sågs trombocytopeni/blödningar, hosta, ömhet i leder, pares och salivering. Elva biverkningar klassificerades som anafylaktisk chock. Två av dessa hundar dog.

Det kan antas att vaccinationsbiverkningarna oftast har en allergisk genes. Antigenet behöver inte vara den/de aktiva ingredienserna i vaccinet, utan kan även vara någon annan vaccinkomponent.

Bland biverkningsrapporterna för antiparasitära medel finns 28 som rör pyretroider (permetrin och deltametrin). Dessa substanser används för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott) hos husdjur. Pyretroiderna verkar hos artropoderna genom att öppna natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. I cirka hälften av fallen sågs hos hundarna hudreaktioner i form av rodnad, eksem, alopeki, urtikaria och klåda. I de övriga fallen sågs CNS-symptom i form av beteenderubbningar, ataxi, muskelsvaghet, muskeldarrningar, kramper och förlamning. Förloppen sträckte sig från någon dag upp till cirka en vecka.

Bland biverkningarna för de antiparasitära medlen finns nio rapporter för läkemedelsgruppen makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Bland de makrocykliska laktonerna är ivermektin den mest kända substansen. Hos parasiterna har dessa substanser affinitet för kloridjonkanaler i nerver. Detta leder till ett ökat neuronalt inflöde av kloridjoner, vilket hyperpolariserar parasiternas neuron.

Det är välkänt att collies och collie-relaterade raser kan vara mycket känsliga för ivermektin (7). Även hundar av andra raser kan reagera negativt på ivermektin. Vissa hundar kan även visa en förhöjd känslighet för andra makrocyliska laktoner. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar negativt på dessa preparat får man dock troligen ett så stort upptag av substanserna i CNS att man får en inhibitorisk effekt på neuronal transmission. Det antas att detta sker genom en effekt på GABA-medierad nervtransmission, som resulterar i en öppning av Cl--jonkanaler.

Det kliniska förloppet vid förgiftningarna är ofta utdraget. CNS-störningar som successivt förvärras dominerar. Hundarna visar initialt ataxi och muskeldarrningar. De står med möda ofta med sänkt huvud och med kraftig salivation. Kräkningar kan förekomma. Hundarna har som regel en kraftig bradykardi. De svarar sedan allt mindre på stimuli och blir medvetslösa. Detta stadium kan bli mycket utdraget. Behandlingen består i vätsketerapi och vid behov profylaktisk antimikrobiell terapi. Någon specifik antidot finns inte.

Upptaget av de makrocykliska laktonerna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoprotein-transportpumpen. Man har visat att collies som är känsliga för ivermektin har en mutation i den gen som kodar för p-glykoprotein (mdr1-genen), vilket i sin tur kan göra att de tar upp mer ivermektin över blod-hjärnbarriären in i hjärnan, jämfört med hundar som inte har denna mutation (8).

Bland de 22 biverkningsrapporterna som rör medel inom gruppen "QJ – Infektionssjukdomar" finns tio rapporter för betalaktamantibiotika, fyra för trimetoprimsulfa, tre för enrofloxacin, tre för metronidazol och en vardera för klindamycin och doxycyklin. Exempel på biverkningar är kräkningar, inappetens, hudbiverkningar, polyartrit samt minskad tårproduktion med inflammation i hornhinna och konjuktiva (keratokonjunktivitis sicca).
De rapporter som finns inom gruppen "QM – Rörelseapparaten" rör alla icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). Biverkningar som rapporterades var kräkningar, hepatit, ikterus, njurskada, diarré som ibland var blodblandad, toxisk epidermal nekrolys samt blödningar (som var svåra att stoppa) från ett operationssår. Fyra hundar dog eller avlivades i dålig kondition. Det är välkänt att NSAID-preparaten kan framkalla biverkningar, bl.a. gastrointestinala ulcerationer och erosioner, njurskador, leverskador och blödningar. Av dessa biverkningar är det hos hund de gastrointestinala problemen som är mest frekvent förekommande.

Inom gruppen "QG – Urin- och könsorgan" finns flera rapporter rörande ett licenspreparat där den aktiva ingrediensen är aglepriston, som är en syntetisk steroid som kompetitivt blockerar progesteron på receptornivå. Indikationen är avbrytande av oönskad dräktighet hos tik. Biverkningarna kan bestå i ofullständing abortering med kvarvarande foster, pyometra och lokala reaktioner på injektionsplatserna.

Biverkningarna inom gruppen "QN – Nervsystemet" rör sedativa, såsom a2-receptoragonisten medetomidin, och anestetika , såsom propofol. Exempel på biverkningar som kan ses för dessa preparat är cirkulationssvikt, dyspné, kräkningar och neurologiska symtom i form av kramper och muskelryckningar.

Katt

Liksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverkningarna för vacciner. Incidensen för de olika vaccinerna varierar från 0,3 till 8,2 biverkningsrapporter per 10 000 vaccindoser. Liksom för hund kan dessa siffror p.g.a. underrapportering inte antas återspegla den faktiska biverkningsincidensen. Katterna hade som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som observerades i övrigt var kräkningar, trötthet/apati, svullnad i huvudet, klåda, diarré, ataxi, snuva, rinnande ögon, hälta/ont i leder, alopeki, lokala reaktioner på injektionsplatserna, ryckningar i tassarna, konjunktivit, respiratoriska besvär och krampanfall. I ett par fall blev katterna mycket dåliga med reaktioner som ibland krävde intensivbehandling med kortison och vätska.

Bland vaccinationsbiverkningarna finns även en rapport som rör en katt som fick firbrosarkom på platsen för vaccinationen i nacken och som avlivades efter att metastaser hade upptäckts i lungorna. Detta fall riktar uppmärksamheten mot rapporter som finns både från USA och Europa om att fibrosarkom kan uppträda kos katter på typiska vaccinationsplatser. Det finns rapporter om att även injektion av icke-immunologiska veterinärmedicinska läkemedel kan leda till induktion av lokala fibrosarkom hos katt (9). Fibrosarkom är en relativt vanlig tumörtyp hos katt, men de injektionsplatsrelaterade tumörerna tenderar att uppträda hos yngre djur och är ofta större och mer aggressiva. Problematiken med dessa tumörer diskuteras i ett annat meddelande i Information från Läkemedelsverket. Ytterligare information om dessa tumörer har nyligen publicerats i en skrivelse från läkemedelsmyndigheten i London (EMEA) (skrivelsen återfinns på EMEA:s hemsida, se länk i högerspalten) (10).

Inom gruppen infektionssjukdomar finns två fall där det rapporterades att katter såg dåligt i anslutning till antibakteriell terapi med enrofloxacin, som är ett kinolonantibiotikum. Behandlingarna avbröts och vid kontroll en till två dagar senare kunde inga ögonförändringar ses. Det finns tidigare i Sverige och i internationell litteratur enstaka rapporter om att enrofloxacin kan ge ögonskador hos katt (11). Det anges därför att man inte ska överskrida den dos som rekommenderas till katt (5 mg/kg och dygn).

Inom gruppen "QN – Nervsystemet" finns ett par rapporter om biverkningar hos katter som fått sedativt och analgetiskt verkande a2-receptoragonister (medetomidin eller xylacin), som enda läkemedel eller tillsammans med ketamin. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal meddelanden om att katter, liksom hundar, kan få biverkningar då de ges den här typen av läkemedel.

Reaktioner hos människa på pyretroider

Det finns fyra rapporter om reaktioner hos människa till följd av exponering för pyretroider registrerade för veterinärmedicinskt bruk (i tre fall permetrin; i ett fall deltametrin). I tre av fallen rapporterades om hudreaktioner (urtikaria, klåda, rodnad och stickningar i huden) hos djurägare som varit i kontakt med behandlade hundar. I ett av fallen slickade djurägaren av misstag en hand efter att ha behandlat sin hund. Handen hade tvättats, men bara med vatten. Inom 20 minuter blev djurägaren yr och illamående och kände en dålig smak i munnen. Reaktionen varade cirka en timme. Det finns från England och USA flera meddelanden om reaktioner hos människa efter kontakt med pyretroider avsedda för veterinärmedicinskt bruk. Det har som regel varit milda till moderata hudreaktioner med övergående symtom, men det finns också rapporter om allvarligare allergiska och respiratoriska reaktioner.

Avslutning

Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets författningssamling LVFS 2001:12, 11 § enligt följande: "Veterinärer skall till Läkemedelsverket snarast rapportera samtliga allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkningar, samtliga biverkningar hos människor som uppstått till följd av exponering för veterinärmedicinskt läkemedel samt sådana biverkningar som synes öka i frekvens". Rapporteringen av läkemedelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkemedelseffekter. Man bör vara extra observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen. Det är av stort värde att de negativa läkemedelsreaktioner som ses anmäls. Rapporteringen bör ske redan vid misstanke om biverkan.
 

Referenser

  1. Knottenbelt DC, Jones RS, Brazil TJ, Proudman CJ, Edwards RS & Harrison LJ, Humane destruction of horses with a mixture of quinalbarbitone and cinchocaine. Vet Rec, 1994; 134:319-24.
  2. Knottenbelt DC, Euthanasia in horses – alternatives to the bullet, In Practice 1995;17: 462-4.
  3. Nyman G, Förslag till sedering och kombinationer av farmaka för avlivning av häst, Veterinärmötet 1999, Sammanställning av föredrag, 151-55.
  4. Tjälve H, Läkemedelbiverkningar hos djur rapporterade under 2000, del 1, Svensk VetTidn 2002;54:15-8.
  5. Gaskell R, Gettinby G, Graham S, Skilton D. Veterinary Products Committee Report on Feline and Canine Vaccination. Final Report. Defra Publications, UK; ISBN: 0-95311234-5-6.
  6. Brooks R. Adverse reactions to canine and feline vaccines. Aust Vet J 1991 68:342-4.
  7. Tjälve H. Ivermectin till hund och andra djurslag: Farmakologi och toxikologi. Svensk VetTidn 1992; 44:561-5.
  8. Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM & Cantor GH. Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics 2001;11:727-33.
  9. Gaskell R, Gettinby G, Graham S, Skilton D. Veterinary Products Committee working group report on feline and canine vaccination. Vet Rec 2002;150:126-34.
  10. EMEA, Committee for Veterinary Medicinal Products: Advisory Notice to Veterinary Surgeons Regarding the Development of Fibrosarcomas at Sites of Injection of Veterinary Medicinal Products, EMEA/CVMP/205/03-FINAL
  11. Tjälve H. Läkemedelsbiverkningar hos djur rapporterade 2000, del 2. Svensk VetTidn 2002;54:71-7.

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 

Tabell I. Antal biverkningsrapporter hos djur under 2001 och 2002 grupperade enligt ATC vet-systemeta.

   
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies