Potentiella miljörisker med EVRA och NuvaRing

den 7 januari 2003

Antikonceptionsläkemedlen EVRA (depotplåster) och NuvaRing (vaginalring) innehåller det mycket potenta östrogenderivatet 17-alfa-etinylöstradiol (EE2).

Anledning till eftertanke?

Antikonceptionsläkemedlen EVRA (depotplåster) och NuvaRing (vaginalring) innehåller det mycket potenta östrogenderivatet 17-alfa-etinylöstradiol (EE2). Flera studier har visat att EE2 från p-piller bidrar till feminisering av fisk nedströms kommunala reningsverk. Ett EVRA-plåster som doseras en gång per vecka innehåller 2-4 gånger mer EE2 än en veckas förbrukning av perorala kombinerade antikonceptionsmedel. NuvaRing som doseras en gång var fjärde vecka innehåller ännu mer. Det mesta östrogenet finns kvar i dessa preventivmedel då de har använts. Om de inte destrueras på lämpligt sätt finns det därför en risk att resterande EE2 kommer ut i miljön och förstärker de östrogena effekter som redan finns av andra skäl.

Etinylöstradiol – källor och metaboliter

Till skillnad från de naturliga östrogenerna har EE2 en etinylgrupp på kolatom 17. I Sverige används EE2 i kombinerade p-piller samt i EVRA och NuvaRing i kombination med ett gestagen. Däremot innehåller depotplåster för östrogen-substituering inte EE2. En del EE2 bildas även genom metabolism av vissa etinylerade gestagener, såsom noretisteron/noretisteronacetat samt lynestrenol. EE2 utsöndras både i urin och galla, framför allt som glukuronid- och sulfatkonjugat av den oförändrade steroiden, men även andra metaboliter bildas i mindre utsträckning (1). Mängden EE2 som förskrivs per år i Sverige uppgår endast till några få kg. På grund av att EE2 är extremt potent, är relativt svårnedbrytbart och biokoncentreras i t ex fisk, så ger denna lilla mängd ändå miljöeffekter.

Östrogener – samma hormoner i olika arter

Östrogener har centrala, hormonella funktioner i alla ryggradsdjur. Strukturen hos naturliga östrogener (t. ex. östradiol-17beta) skiljer sig inte mellan arter, men det finns vissa skillnader mellan arter i östrogenreceptorernas uppbyggnad. EE2 är emellertid mycket potent i alla arter av ryggradsdjur man undersökt. Mekanismen för hur östrogen styr gentranskription är således konserverad mellan arter, men de fysiologiska effekterna av östrogenreceptorstimulering kan variera mellan djurgrupper. Många av de processer som påverkas av östrogener är precis som hos oss kopplade till reproduktion.

Första misstankarna

Det är väl känt att exponering för såväl androgena som östrogena ämnen under vissa tidiga utvecklingsstadier kan styra könsutvecklingen i hanlig eller honlig riktning hos många fiskarter, stick i stäv mot individens genetiska program. I början av 90-talet kom rapporter från sportfiskare att de vid brittiska reningsverk fångat mörtar med könsdelar som bar såväl honliga som hanliga drag. Dr John Sumpter och hans kollegor vid Brunel University undrade om effekterna sportfiskarna hade funnit kunde ha orsakats av exponering för östrogena ämnen i avloppsvatten från reningsverken. Det visade sig att de hade fog för sina misstankar.

För att undersöka om kommunalt avloppsvatten kunde ge upphov till östrogena effekter placerade forskarna juvenila regnbågslaxar och karpar i burar upp- och nedströms ett antal reningsverk i Storbritannien. Juvenila fiskar av dessa arter har mycket låga kroppsegna nivåer av östrogen. Om de exponeras för exogent östrogen börjar levern producera ett ägguleprotein, vitellogenin, som man kan mäta i blodplasman, och därmed använda som en specifik biomarkör för exponering för östrogena ämnen. Man fann tydliga östrogena effekter vid alla reningsverk (2). Det spekulerades om att effekterna kunde bero på EE2, men vid den tiden var analysmetoderna inte tillräckligt känsliga för att tillförlitligt kunna kvantifiera kraftigt utspädda steroider i avloppsvatten.

Koncentrationer i vattenmiljön

Från 1998 och framåt har det publicerats ett stort antal mätningar av såväl EE2 som naturliga östrogener och andra östrogena ämnen i avloppsvatten i olika länder, inklusive Sverige. En stor del av steroiderna i avloppsvattnet, inklusive EE2, är okonjugerade. Sannolikt beror detta på att steroidkonjugaten dekonjugeras av bakterier. Till exempel har E. coli hög glukuronidas-aktivitet. Hur väl reningsverken lyckas rena avloppvatten från EE2 förefaller variera mycket, allt från 0 till 90 % reningseffektivitet (3). Därför är det inte heller förvånande att koncentrationen av EE2 i utgående avloppsvatten uppvisar stora variationer mellan reningsverk. Mediannivåerna av EE2 i outspätt utgående avloppsvatten ligger enligt olika undersökningar ofta mellan 0,5 och 3 ng/L, men såväl lägre som högre nivåer har uppmätts (4). Nivåerna av naturliga östrogener (östradiol-17beta och framför allt östron) är ofta något högre (3).

Östrogennivåerna i ytvatten (floder, sjöar) är betydligt lägre än i utgående avloppsvatten, men förhållandet mellan naturliga östrogener och EE2 är mer utjämnat (5). Det tyder på att EE2 motstår nedbrytning i vattendrag bättre än vad de naturliga östrogenerna gör. Laboratorieförsök med såväl utspätt vatten från reningsverk (6) som flodvatten (7) visar också att EE2 motstår nedbrytning mycket bättre än de naturliga östrogenerna. Halveringstiden för EE2 var 17 dagar i flodvatten från Themsen att jämföras med 1,2 dagar för estradiol-17beta (7). I steriliserat flodvatten avstannar nedbrytningen av EE2 nästan helt, vilket antyder att den nedbrytning som sker i naturen är beroende av mikroorganismer (7). Med modern mätteknik har man även funnit EE2 i dricksvatten i koncentrationer upp till 0,5 ng/L (5) eller 2,4 ng/L (8) i olika studier. Att EE2 ibland kan nå ända fram till dricksvattnet utgör ytterligare bevis för att EE2 är tämligen motståndskraftigt mot nedbrytning i naturen.

Många läkemedel har lång halveringstid, vilket kan ha olika fördelar. Tyvärr resulterar detta ofta även i en lång halveringstid i miljön. Det finns dock inga skäl att anta att EE2 motstår nedbrytning i samma utsträckning som vissa andra välstuderade persistenta miljögifter gör, exempelvis DDT och PCB. Det sker å andra sidan en kontinuerlig spridning av EE2, framför allt via reningsverk, vilket gör att höga nivåer kan bibehållas lokalt under lång tid.

Biokoncentration

Fiskar andas stora mängder vatten. Över gälarna följer det med en hel del oönskade molekyler, däribland EE2. Landlevande djur, inklusive människor, andas luft och dricker jämförelsevis små mängder vatten. Denna avgörande skillnad gör att vattenandande organismer löper störst risk att biokoncentrera EE2. En människa skulle behöva dricka flera kubikmeter koncentrerat avloppsvatten per dygn för att nå upp i terapeutiska doser av EE2!

Vi har funnit att nivåerna av EE2 i gallan från fisk nedströms ett reningsverk var 105-106 gånger högre än i omgivande vatten (9). Koncentrationerna i övriga delar av fiskkroppen var troligen betydligt lägre. Avspjälkningen av glukuronid-enheten från EE2-konjugaten i reningsverken eller på vägen dit gör att EE2-molekylen blir mindre vattenlöslig, vilket underlättar biokoncentration. Dessutom återfår den sin östrogena effekt.

Det är osannolikt att EE2 skulle ackumuleras i organismer över längre tid, då det finns mekanismer för exkretion. Det är dock inte omöjligt att djur som äter t. ex. fisk som lever nära reningsverk skulle kunna få i sig betydande mängder EE2 och påverkas om de äter hela fisken, inklusive inälvor. Detta har ännu inte undersökts.

Dos-respons studier

Olika arter är olika känsliga för östrogenexponering. Dos-effekt försök med regnbågslax, en av de mest välstuderade fiskarterna, har visat att EE2 har effekter på vitellogeninsyntes redan vid 0,1 ng/L (2). En EE2-koncentration av 5 ng/L kan få allvarliga konsekvenser (arrest av tidig embryonalutveckling hos zebrafisk) (10). För östradiol-17beta krävs ca 1-10 ng/L för att inducera vitellogeninsyntes i regnbågslax och för östron krävs ännu något högre nivåer (11). Vid en jämförelse mellan dos-effekt studier för olika östrogena ämnen och uppmätta halter av dessa i avloppsvatten kan man dra slutsatsen att både naturliga östrogener och EE2 ofta finns i tillräckligt höga koncentrationer för att påverka fisk (3). In-vitro studier med fraktionerat avloppsvattnen har också pekat ut EE2 och naturliga östrogener som de mest sannolika kandidaterna för östrogena effekter in vivo (12).

Observerade effekter i miljön

Vitellogenininduktion i hanfisk/juvenila fiskar nedströms reningsverk har påvisats i flera studier i olika länder, inklusive Sverige (9). På vissa platser kan induktionen vara så kraftig att koncentrationen av vitellogenin i blodplasman kan uppgå till flera mg/ml hos hanfisk. Nedströms vissa andra reningsverk kan man inte påvisa en påverkad vitellogeninproduktion, vilket kanske kan förklaras med en relativt effektiv nedbrytning i reningsverket kombinerat med en stor utspädning i recipienten. Att producera stora mängder vitellogenin utgör sannolikt en betydande kostnad för fisken. Ännu allvarligare är det antagligen om andra östrogenkontrollerade system är påverkade. Sådana system kan vara återkopplingsmekanismerna på hypotalamus/hypofysen och frisättningen av gonadotropiner, beteende, embryonal gonad- och könsduktutveckling m m, som i sin tur kan påverka reproduktionsförmågan.

Intersex, dvs förekomst av såväl ovarie- och testislik vävnad i samma individ, har påvisats vara mycket vanligt i mört och sandkrypare nedströms kommunala reningsverk i Storbritannien. Även förändringar av könsgångarna och förändrade endogena steroidnivåer har observerats. Bland honfisk är follikulär atresi kopplat till exponering för kommunalt avloppsvatten (13). Liknande effekter kan induceras av östrogener, inklusive EE2 (14). Nyligen visades att vilda, feminiserade hanmörtar nedströms reningsverk har minskad fertilitet (15). Spermieproduktion, -motilitet och -täthet, befruktningsförmåga in vitro och andelen fiskar kapabla att frisläppa mjölke var nedsatt bland feminiserade hanfiskar.

Det är sannolikt att dessa effekter i slutändan påverkar populationsdynamiken. Artsammansättningen i vattendrag med hög belastning av avloppsvatten från reningsverk är ofta annorlunda än i rena vatten. Då kommunalt avloppsvatten är så komplext är det dock svårt att definitivt bevisa ett kausalt samband mellan exponering för individuella komponenter i avloppsvattnet och specifika effekter på populations- eller ekosystemnivå. Man har ännu inte påvisat några effekter på landlevande djur som tydligt kan knytas till EE2-exponering, förutom i laboratorieförsök.

EVRA

Endast en liten del av östrogenet i depotplåster transporteras genom huden. För att terapeutiska koncentrationer av EE2 skall upprätthållas under en vecka "laddas" EVRA med 600 mikrog EE2.

Efter en veckas användning av EVRA återfinns 460 mikrog i plåstret. På motsvarande sätt finns cirka 2,4 mg EE2 kvar i NuvaRing efter tre veckor. Resterna av EE2 från ett av dessa preventivmedel räcker således till att förorena över 4 respektive 24 miljoner liter vatten i så hög grad att fiskar i vattnet påverkas (2). Om inte de använda preventivmedlen går till förbränning kommer resterande EE2 ut i miljön. De preventivmedel som hamnar direkt på en soptipp passerar inget reningsverk, där den höga mikrobiella aktiviteten under goda förutsättningar kan bryta ned en betydande del EE2 (3). Det är inte undersökt om EE2 är tillräckligt stabilt för att hinna läcka från soptippar till vattendrag. Med tanke på att EE2 kan återfinnas t.o.m. i dricksvatten är detta inte uteslutet.

Om de använda preventivmedlen spolas direkt ned i toaletten sker transporten av EE2 till vattendragen snabbt. Det kan synas självklart att man inte skall spola ned preventivmedlen, men på grund av okunskap eller bristande omdöme är det mycket som spolas ned som inte hör hemma i en toalett. Om vi i ett räkneexempel antar att allt EE2 passerar utan nedbrytning genom ett reningsverk och använder flödessiffror och utspädningsfaktorer från ett mindre reningsverk som betjänar 3,500 personer (9), så räcker mängden EE2 från i genomsnitt ett nedspolat depotplåster var annan dag eller en nedspolad vaginalring var tolfte dag för att resultera i nivåer som kan ge en biologisk effekt i fisk nedströms. Även om man tar hänsyn till att en del EE2 kan brytas ned i reningsverken eller hamna i slam (3) och att utspädningen kan vara större, är det anmärkningsvärt få nedspolade av dessa preventivmedel som skulle krävas för att kunna ge en biologisk effekt.

Det står klart att man på många platser kan påvisa östrogena effekter på fisk, och att EE2-nivåerna redan idag är tillräckligt höga för att i sig ha en effekt. Även en liten ökning av östrogennivåerna i kommunalt avloppsvatten är därför olycklig. Hur allvarliga konsekvenserna skulle kunna bli är svårbedömda i dagsläget. För att så långt som möjligt undvika en ökning av östrogennivåerna i naturen är det viktigt att informera användarna av EVRA och NuvaRing att de förbrukade preventivmedlen skall destrueras på lämpligt sätt.

Referenser

  1. Ranney RE. Comparative metabolism of 17a-ethynyl steroids used in oral contraceptives. J Toxicol Environ Health 1977;3: 139-66.
  2. Purdom CE, Hardiman PA, Bye VJ, Eno NC, Tyler C, Sumpter J. Estrogenic effects of effluents from sewage treatment works. Chem Ecol 1994;8:275-85.
  3. Johnson AC, Sumpter JP. Removal of endocrine-disrupting chemicals in activated sludge treatment works. Environ Sci Technol 2001;35:4697-4703
  4. Heberer T. Occurrence, fate and removal of pharmaceutical residues in the Aquatic environment: a review of recent data. Toxicol Letters 2002;131:5-17.
  5. Kuch HM, Ballschmiter K. Determination of endocrine-disrupting phenolic compounds and estrogens in surface and drinking water by HRGC-(NCI)-MS in the picogram per liter range. Environ Sci Technol 2001;35:3201-6.
  6. Ternes, TA, Kreckel P, Mueller J. Behavior and occurrence of estrogens in municipal sewage treatment plants – II. Aerobic batch experiments with activated sludge. Sci Tot Environ 1999;225:91-99.
  7. Jürgens MD, Holthaus KIE, Johnson AC, Smith JJL, Hetheridge M, Williams RJ. The potential for estradiol and ethinylestradiol degradation in English rivers. Environ Toxicol Chem 2002;21:480-8.
  8. Adler P, Steger-Hartmann T, Kalbfus W. Vorkommen natürlicher und synthetischer östrogener Steroide in Wässern des süd- und mitteldeutsches Raumes. Acta Hydrochim Hydrobiol 2001;29:227-41.
  9. Larsson DGJ, Adolfsson-Erici M, Parkkonen J, Pettersson M, Berg H, Olsson P-E, Förlin L. Ethinyloestradiol - an undesired fish contraceptive? Aquatic Toxicol 1999;45:91-7.
  10. Kime DE, Nash JP. Gamete viability as an indicator of reproductive endocrine disruption in fish. Sci Total Environ 1999;233:123-9.
  11. Routledge EJ, Sheahan D, Desbrow C, Brighty GC, Waldock M, Sumpter JP. Identification of estrogenic chemicals in STW effluents. 2. In vivo responses in trout and roach. Environ Sci Technol 1998;32:1559-65.
  12. Desbrow C, Routledge EJ, Brighty GC, Sumpter JP, Waldock M. Identification of estrogenic chemicals in STW effluents. 1. Chemical fractionation and in vitro biological screening. Environ Sci Technol 1998;32:1549-58.
  13. Jobling S, Beresford N, Nolan M, Rodgers-Gray T, Brighty GC, Sumpter JP, Tyler CR. Altered sexual maturation and gamete production in wild roach (Rutilus rutilus) living in rivers that receive treated sewage effluents. Biol Reprod 2002;66:272-81.
  14. Laenge R, Hutchinson TH, Croudace CP, Panter GH, Sumpter JP. Effects of the synthetic steroid hormone 17a-ethynylestradiol over the life-cycle of the fathead minnow (Pimephales promelas). Environ Toxicol Chem 2001;20:1216-27.
  15. Jobling S, Coey S, Whitmore JG, Kime DE, Van Look KJ., McAllister BG, Beresford N, Henshaw AC, Brighty GC, Tyler CR, Sumpter JP. Wild intersex roach have reduced fertility. Biol Reprod 2002;67:515-24.
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies