Akut pankreatit vid tvåstegsabort

den 28 april 2004

En rapport om svår akut nekrotiserande pankreatit som möjlig biverkan av Mifegyne, Cervagem och Citodon har inkommit till den regionala Biverkningsenheten i Uppsala.

Fallbeskrivning

En 34-årig tidigare frisk 4-gravida, 1-para, två spontana och en legal abort pga. Turners syndrom, genomgick i mars 2003 en 2-stegsabort i graviditetsvecka 18 pga. en grav fostermissbildning.

Aborten inducerades med tre Mifegynetabletter (mifepriston á 200 mg). Kvinnan fick kort tid efter intaget av Mifegyne en lättare, krampliknande smärta i buken som inte krävde någon åtgärd. Dagen efter erhöll hon 1 Cervagemvagitorium x 4 (gemeprost á 1 mg) med tre timmars mellanrum och samma kväll aborterade hon.

Under dagen hade hon fått tilltagande buksmärtor och även behandlats med Citodon (paracetamol och kodein). Buksmärtorna bedömdes initialt vara gastritutlösta, men Losec (omeprazol) hade dålig smärtlindrande effekt. Sex timmar efter den första dosadministreringen av Cervagem och Citodon var buksmärtan så svår att morfin ordinerades. Den totala läkemedelsadministreringen hade då uppgått till 2 mg gemeprost, 2 Citodontabletter (totalt 60 mg kodein och 1 g paracetamol) och 600 mg Mifegyne när morfin i.v ordinerades. En akut CT-buk visade en svullen pankreas som vid akut pankreatit och diagnosen bekräftades av höga amylasvärden, upp till 23 µkat/L (ref int 0,20-0,80). Hon hade även förhöjt CRP samt leukocytos. Patienten överfördes till IVA för fortsatt omhändertagande under två veckors tid och flyttades därefter till kirurgavdelning. I akutskedet var patienten febril, smärtpåverkad och epiduralanestesi var nödvändig för att kontrollera smärtan. Inga hållpunkter för gallsten sågs på CT och levervärdena liksom blodfetterna var normala. I anamnesen fanns inget alkoholintag. Två veckor senare var hon feberfri. Amylas, CRPoch B-leukocyter normaliserades inom två månader.

De aktuella doserna av Mifegyne, Cervagem och Citodon är standarddoser. Patienten hade tidigare behandlats med Cervagem, halva dosen jämfört med det aktuella tillfället, utan problem. Hon hade även tidigare använt Citodon utan besvär.

Kommentar

Akut pankreatit är en av de vanligaste orsakerna till diagnosen akut buk under graviditet. Incidensen har i olika studier angetts till 1/1000-1/12000 individer. De flesta av dessa fall orsakas av gallsten, men andra bakomliggande orsaker såsom trauma, alkoholkonsumtion, hyperlipidemi och läkemedel finns beskrivet. Det finns inga tidigare rapporter om pankreatit i samband med Cervagem eller Mifegynebehandling vid en omfattande sökning i referenslitteratur och databaser. Beträffande kodein finns tre fall av pankreatit i det svenska biverkningsregistret Swedis och nio fall i WHO:s biverkningsregister, samt tre publikationer i Medline som sammantaget beskriver sex misstänkta fall av kodeinutlöst pankreatit (1-3).

Gemeprost är en syntetisk prostaglandin E1 (PGE1) analog. Studier tyder på att PGE1 kan påverka blodflödet och proteinproduktionen i pankreas. PGE1 stimulerar t.ex. den pankreala produktionen och sekretionen av alfa-amylas in vitro (4), ökar enzymutsöndringen och blodflödet i pankreas hos hundar in vivo (5). PGE1 är således inte utan modulerande effekter på pankreas.

Progesteron har också visats ha modulerande effekter på pankreas. Hos råttor stimulerade progesteron proliferationen av pankreasceller in vivo (6). Progesteronreceptorer har också påvisats i mänsklig pankreasvävnad (7). Däremot har de eventuella effekterna på pankreas av en progesteronantagonist såsom mifepriston inte studerats. Huruvida detta kan har bidragit till uppkomsten av akut pankreatit i det aktuella fallet går inte att säga.

Kodein metaboliseras till morfin via CYP2D6 samt till norkodein via CYP3A4 (8). Mifepriston metaboliseras genom demetylering och hydroxylering, till att börja med via CYP3A4 (9) varför farmakokinetisk interaktion inte kan uteslutas. Detta har dock inte beskrivits eller studerats.

Tidssambandet och uteslutandet av andra tänkbara etiologiska faktorer gör att det aktuella fallet av pankreatit mest sannolikt var läkemedelsutlöst. Då kodein tidigare har satts i samband med pankreatit misstänks detta läkemedel i första hand. Det är känt att kodein kan orsaka snabb men övergående spasm i sfinkter of Oddi och att läkemedlet kan åstadkomma en lätt och övergående hyperamylasemi (3). Cervagem och/eller Mifegyne kan dock inte uteslutas som möjlig orsak.

Referenser

  1. Andersen V, Sonne J and Andersen M. Spontaneous reports on drug-induced pancreatitis in Denmark from 1968 to 1999. Eur J Clin Pharmacol 2001;6-7:517-21.
  2. Hastier P, Longo F, Buckley M, et al. Pancreatitis induced by codeine: a case report with positive rechallenge. Gut 1997;5:705-6.
  3. Hastier P, Buckley MJ, Peten EP, et al. A new source of drug-induced acute pancreatitis: codeine. Am J Gastroenterol 2000;11:3295-8.
  4. Rosenfeld MG, Abrass I and Chang B. Hormonal stimulation of alpha-amylase synthesis in porcine pancreatitc minces. Endocrinology 1976;99:611-8.
  5. Rudick J, Gonda M, Dreiling DA, et al. Effects of prostaglandin E1 on pancreatic exocrine function. Gastroenterology 1971;60:272-8.
  6. Nieuwenhuizen AG, Schuiling GA, Liem SM, et al. Progesterone stimulates pancreatic cell proliferation in vivo. Eur J Endocrinol 1999;140:256-63.
  7. Singh S, Baker PR, Poulsom R, et al. Expression of oestrogen receptor and oestrogen-inducible genes in pancreatic cancer. Br J Surg 1997;84:1085-9.
  8. Caraco Y, Tateishi T, Guengerich FP, et al. Microsomal codeine N-demethylation: cosegregation with cytochrome P4503A4 activity. Drug Metab Dispos 1996;24:761-4.
  9. Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone. Clin Pharmacokinet 1997;33:7-17.
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies