Antidepressiva läkemedel och miktionsstörningar

den 24 maj 2004

Fallbeskrivning

Kvinna, 68 år med hypertoni, väntar på en höftledsoperation. I samband med detta nedstämd och behandlad med citalopram (Citalopram). Noterade att hon hade täta trängningar men kunde inte kissa. Sökte akutmottagning och hade då 350 ml urin i blåsan, lyckades kissa men hade 140 ml kvar. Man ändrade medicinering från citalopram till sertralin (Zoloft). Då en del av besvären kvarstod satte man ut behandlingen med sertralin och därefter försvann kvinnans miktionsproblem.

Bakgrund

Miktionsstörningar kan ta sig uttryck i problem med förvaring av urin (urininkontinens) eller problem med tömning av urinblåsan (urinretention). Att antidepressiva läkemedel kan ge miktionsproblem har blivit alltmer känt, även om många läkare och patienter inte alltid kopplar samman begynnande besvär med inkontinens eller svårigheter att tömma urinblåsan med medicinering med antidepressiva läkemedel. Flera frågor angående detta problem har också kommit in till våra läkemedelsinformationscentraler. För att få en uppfattning om hur vanligt problemet med urininkontinens är vid behandling med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och även andra typer av antidepressiva läkemedel, har vi studerat de spontana biverkningsrapporter som inkommit till det svenska biverkningsregistret SWEDIS. Vi har tidigare rapporterat om att venlafaxin (Efexor) kan ge svårighet att tömma urinblåsan (1), och enstaka fallrapporter om sambandet mellan SSRI och urininkontinens kan återfinnas i litteraturen (se t.ex. 2).

Mekanismer för urinvägspåverkan

Urinblåsans funktion är nervöst styrd, men samspelet mellan CNS och perifera reglerfunktioner är komplext, och mekanismerna ännu inte helt klarlagda. SSRI påverkar serotoninmekanismer i CNS, och har således möjlighet att påverka olika typer av serotonerga receptorer på olika nivåer i CNS. Vissa djurstudier tyder på att stimulering av serotonerga receptorer kan underlätta blåstömning. Den huvudsakliga effekten av serotonin vad gäller reglering av urinvägarna förefaller dock vara att stimulering av serotonerga receptorer hämmar blåssammandragningar och ökar aktiviteten i urinröret (3).

Antidepressiva läkemedel påverkar sannolikt urintömningen via olika mekanismer, och inte ens för de selektiva serotoninåterupptagshämmarna är det säkert att det är just den serotoninåterupptagshämmande mekanismen som är hela förklaringen till urinvägsbesvären. En del antidepressiva läkemedel hämmar även återupptag av noradrenalin och dopamin (4). Även dopamin kan påverka urintömning, och det har förslagits att dopamin kan stimulera en blåsöveraktivitet via stimulering av dopamin D2 receptorer, och hämma blåssammandragningar via dopamin D1 receptorer (5).

Förhöjda nivåer av noradrenalin kan påverka både ?1 och ?2 adrenerga receptorer, som båda anses vara involverade i reglering av urintömning. Det finns gott om ?1 receptorer i CNS, ffa i den sakrala delen av ryggmärgen som är den del varifrån innervering till urinblåsa och urinrör utgår (5, 6). ?1 adrenerga receptorer har sannolikt en stimulerande effekt på de sympatiska och somatiska banor som reglerar muskeltonus i urinröret (7). Blockare av ? adrenoceptorer har i vissa fall effekt mot ofrivilliga blåssammandragningar som ses vid trängningsinkontinens (8).

En del antidepressiva läkemedel har viss affinitet för alfaadrenerga, histaminerga och muskarina receptorer (4), och även dessa kan påverka miktionen. Den muskarina receptorn är den receptor som normalt ger blåssammandragningar i urinblåsans glatta muskulatur, och en blockad av muskarina receptorer kan således ge svårigheter att tömma urinblåsan. Antimuskarina effekter ses framförallt hos de tricykliska antidepressiva läkemedlen.

Kommentar till fallet

Citalopram påverkar nästan enbart återupptag av serotonin, och påverkar inte nivåer av noradrenalin eller dopamin. Citalopram har också mycket liten affinitet till muskarina, histamin eller adrenerga receptorer (4). Sertralin har större effekt på återupptag av dopamin än övriga SSRI-preparat (9), vilket även kan påverka blåsans möjlighet att tömma urin. Sertralin har mycket liten affinitet för muskarina och alfaadrenerga receptorer, även om affiniteten för dessa receptorer är större för sertralin än för citalopram (4). Sammanfattningsvis torde det dock framförallt vara ökade nivåer av serotonin som via 5-HT receptorer på central nivå hindrar urintömning i ovan nämnda fall.

Resultat från biverkningsregistret

Resultaten från genomgången av spontanrapporter till det svenska biverkningsregistret SWEDIS har redovisats i tabell 1. Biverkningsrapporter avseende miktionsrubbningar återfanns för alla typer av antidepressiva läkemedel. Sammanfattningsvis återfanns dock flest rapporter från SSRI-gruppen, där citalopram och paroxetin stod för en majoritet av fallen. Totalt återfanns 127 rapporter i SWEDIS om antidepressiva läkemedel och olika former av miktionsstörningar. Medianåldern bland patienterna var 52 år, med en relativt jämn fördelning mellan kvinnor och män (46 % av alla rapporterna berörde män). Enbart i SSRI gruppen var det flest rapporter som berörde kvinnor (69 %). Cirka hälften av fallen rör urinretention/svårigheter att tömma blåsan på urin. Ingen uppenbar skillnad kunde ses mellan olika preparatgrupper, även om de tricykliska icke-selektiva monoamin återupptagshämmarna framförallt rapporterades ge upphov till urinretention (70 %). Se tabell som länk i högerspalten.

Antidepressiva läkemedel som inrapporterats ge miktionsstörningar till det svenska biverkningsregistret SWEDIS. Icke selektiva monoaminåterupptagshämmare av äldre typ/ tricykliska, SNRI= selektiva serotonin och noradrenalin återupptagshämmare, SSRI= selektiva serotoninåterupptagshämmare, NRI= selektiva noradrenalinåterupptagshämmare, MAO-hämmare = monoaminoxidas hämmare.

*Lofepramin och nefazodon togs bort från marknaden 030831 respektive 030101

Tabell 1. Antidepressiva läkemedel som inrapporterats ge miktionsstörningar till det svenska biverkningsregistret SWEDIS - se dokument i högermarginalen.

Diskussion

Alla typer av antidepressiva läkemedel finns representerade bland de inrapporterade, dvs. tricykliska: icke-selektiv hämning av monoaminåterupptag, SSRI: selektiva hämmare av serotoninåterupptag, NRI: selektiv hämmare av noradrenalinåterupptag (reboxetin), SNRI: selektiva hämmare av både serotonin och noradrenalin återupptag (venlafaxin), hämmare av monoaminoxidas (moklobemid) eller direkta effekter på serotonin eller alfareceptorer (mianserin, mirtazapin). Gemensamt för alla dessa läkemedel är dock att de påverkar nivåerna av serotonin och/eller noradrenalin i CNS.

I djurmodeller har man visat att aktivering av serotonerga system med serotoninåterupptagshämmare eller 5-HT 1A och 5-HT 2 receptor agonister kan minska blåssammandragningar (3). Därför är det intressant att se att serotonerga läkemedel har effekter även på människa, vilket avspeglar sig i det stora antal spontana biverkningsrapporter som inkommit till SWEDIS.

En jämn fördelning sågs mellan könen, och både kvinnor och män drabbades av urinretention. Detta tillstånd är ju annars vanligare hos män med prostataförstoring och ses mycket sällan hos kvinnor. Det faktum att det i SSRI gruppen var det flest rapporter som berörde kvinnor representerar sannolikt förskrivningen, då ca 2/3 av SSRI preparaten förskrivs till kvinnor.

I en nederländsk studie av SSRI-inducerad urininkontinens uppskattades förekomst av urininkontinens baserat på insättande av spasmolytiska läkemedel eller inkontinensskydd (10). Man uppskattade att SSRI-preparat årligen stod för ca 15 extra fall av urininkontinens per 1000 behandlade patienter, och att kvinnor oftare utvecklade urininkontinens jämfört med män.

Vilken typ av miktionsstörning det rör sig om i de enskilda fallen- dvs. huruvida det rör sig om problem med förvaring/urininkontinens eller tömning/urinretention -är inte helt lätt att differentiera mellan när det gäller denna typ av rapporter. Vi saknar ju miktionsschema, urodynamiska undersökningar och annan objektiv bedömning av patienternas besvär. Inom alla grupper återfanns rapporter om urinretention, med en dominans av de tricykliska antidepressiva, där hela 70 % var listade som urinretention / blåstömningsbesvär.

Att oselektiva hämmare av monoaminåterupptag kan påverka miktion har varit känt sedan tidigare, och det tricykliska läkemedlet imipramin har använts för behandling av nattlig sängvätning hos barn. Man har även sett positiva effekter på symptomen vid överaktiv blåsa med imipramin, även om mekanismen är oklar (8). Imipramin har antimuskarina effekter som kan förklara symptomlindringen, men den monoaminåterupptagshämmande effekten kan också bidra.
Intressant nog är det just ett antidepressivt läkemedel som är på väg att lanseras som behandling mot stressinkontinens (11). Den selektiva noradrenalin och serotoninåterupptags hämmaren duloxetin har visat sig ha positiva effekter på urinläckage. Mekanismen har föreslagits vara en stimulering av 5-HT 2 och ?1 adrenerga receptorer, via ökade nivåer av serotonin och noradrenalin på ryggmärgsnivå. Detta skulle i sin tur öka trycket i urinröret, och minska risken för urinläckage (12).

Sammanfattning

Många fall av urininkontinens och blåstömningsbesvär vid behandling med antidepressiva läkemedel finns inrapporterade till biverkningsregistret. De flesta fallen rör SSRI-preparat, men alla typer av antidepressiva läkemedel finns representerade. Då patienter som medicinerar med denna typ av läkemedel drabbas av urinretention eller inkontinens, bör man i första hand prova att sätta ut läkemedlet innan man startar en större urologisk utredning.

Referenser

  1. Werkström, V & Hedlund P. Efexor kan ge miktionsstörningar. Information från Läkemedelsverket 2003;14(6).
  2. Votolato NA, Stern S, Caputo RM. Serotonergic antidepressants and urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2000 Dec;11(6):386-8.
  3. De Groat WC. Influence of serotonergic mechanisms on lower urinary tract function. Urology. 2002 May; 59:30-36.
  4. Baldessarini, RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. In Goodman & Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics, ed by Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A. New York: McGraw-Hill; 2001, s 456-8
  5. Andersson KE, Pehrson R. CNS involvement in overactive bladder: pathophysiology and opportunities for pharmacological intervention. Drugs. 2003;63(23):2595-611.
  6. Yoshiyama M, De Groat WC. Role of spinal alpha1-adrenoceptor subtypes in the bladder reflex in anesthetized rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001 May;280(5):R1414-9.
  7. Danuser H, Thor KB. Inhibition of central sympathetic and somatic outflow to the lower urinary tract of the cat by the alpha 1 adrenergic receptor antagonist prazosin. J Urol. 1995 Apr;153(4):1308-12.
  8. Andersson KE, Awad S, Chapple C, Drutz H, Finkbeiner A, Fourcroy J, Haab F, Wein A. Pharmacological treatment of urinary incontinence. In Incontinence, ed by Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A. 2002, 2nd ed, 479-511.
  9. Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. Eur J Pharmacol. 1997 Dec 11;340(2-3):249-58.
  10. Movig KL, Leufkens HG, Belitser SV, Lenderink AW, Egberts AC. Selective serotonin reuptake inhibitor-induced urinary incontinence. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002 Jun;11(4):271-9.
  11. van Kerrebroeck P, Abrams P, Lange R, Slack M, Wyndaele JJ, Yalcin I, Bump RC; Duloxetine versus placebo in the treatment of European and Canadian women with stress urinary incontinence. BJOG. 2004 Mar;111(3):249-57.
  12. Thor KB, Katofiasc MA. Effects of duloxetine, a combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, on central neural control of lower urinary tract function in the chloralose-anesthetized female cat. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Aug;274(2):1014-24.

 

 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies