Dextropropoxifeninnehållande produkter (DXP) – Läkemedelsverkets värdering av den medicinska ändamålsenligheten

den 15 juni 2004

Efter genomförd ny utredning har Läkemedelsverket kommit till slutsatsen att produkter som innehåller enbart dextropropoxifen (DXP) fortfarande har en plats vid behandling av smärta hos vissa noggrant utvalda patienter. Tidigare vidtagna åtgärder samt informationsinsatser har haft en tydlig positiv effekt vad avser bl.a. förekomst av förgiftningsfall, men ytterligare åtgärder bedöms nödvändiga för att åstadkomma en ökad säkerhet.

Planerade åtgärder innefattar upprepad information om restriktiv förskrivning enbart till vissa utvalda patientgrupper. Riskfaktorer såsom tidigare eller pågående missbruk eller anamnes på depressionsbesvär måste beaktas. En fortsatt uppföljning av åtgärdernas effekt avseende försäljning av produkterna och inträffade förgiftningsfall kommer att ske liksom en ny översyn av förpackningsstorlekar och receptgiltighet. Ändamålsenligheten för produkter som innehåller dextropropoxifen i fast kombination med andra smärtstillande läkemedel ifrågasätts.

Läkemedel innehållande den aktiva substansen dextropropoxifen har funnits på markanden i mer än 30 år. De produkter som nu finns framgår av Tabell. Risker vid användningen uppmärksammades tidigt och som exempel kan nämnas att i förslaget till den Fasstext som inkom 1971 för Doloxene anges: "………kan ge förvirringstillstånd, muskelkontraktion, andningsdepression, koma eller konvulsioner". 1977 skärptes biverkningstexten ytterligare och alkoholmissbruk infördes som kontraindikation.

Tabell. Produkter innehållande dextropropoxifen.

Godkända 2004-05-17

ATC kod Produkt Styrka dextropropoxifen Godkända förpackningar
N02AC04 Doloxene 50 mg 20 st, 50 st, 100 st
N02AC04 Doloxene 100 mg 20 st, 50 st, 100 st
N02AC04 Dexofen 50 mg 20 st, 50 st, 100 st, 500 st
N02AC04 Dexofen 100 mg 20 st, 50 st, 100 st, 500 st
N02AC54 Distalgesic original 32,5 mg + paracetamol 325 mg 20 st, 50 st, 98x1 st, 100 st
N02AC54 Distalgesic parallellimport 32,5 mg + paracetamol 325 mg 100 st
M03BB53 Paraflex comp 45 mg + ASA 500 mg +
klorzoxazone 125 mg
30 st, 50 st, 100 st, 6x100 st

 
I samband med att produkterna ånyo värderades vid den första förnyelsen av marknadsföringstillståndet i mitten av 1990-talet ändrades indikationen efter initiativ från Läkemedelsverket från "lätt till måttlig smärta av olika genes" till "måttlig till svår smärta" för att därigenom betona att preparaten inte var att betrakta som lätta analgetika.

Riskerna med substansen dextropropoxifen har således länge varit kända. Ytterligare kunskap om problemets omfattning i Sverige erhölls utifrån resultaten av rättsmedicinsk forskning och de rapporter som publicerades under 1990-talet. Under perioden 1992–1999 hade det skett en förskjutning från användningen av kombinationspreparat (från cirka 12 till cirka 8 DDD/1000 inv/dag) till enkelpreparat (från cirka 3 till knappt 5 DDD/1000 inv/dag) medan den totala användningen varit relativt oförändrad. Under samma period 92–99 avled 1 592 personer där dextropropoxifen bedömdes ha orsakat eller bidragit till dödsfallet, dvs. i cirka 200 fall per år. Läkemedelsverket, Giftinformationscentralen, Socialstyrelsen och Rättsmedicinalverket höll under våren –99 ett informationsmöte om problematiken kring användningen av dextropropoxifen. Bland annat som en följd av detta infördes ytterligare regulatoriska åtgärder. En viktig skärpning av innehållet i såväl produktresumé som bipacksedel genomfördes med tydlig varningstext som också infördes i märkningen på förpackningen. Dessutom gjordes från juni 2001 särskild receptblankett obligatorisk vid förskrivning, med bibehållen möjlighet till iterering.

I Information från Läkemedelsverket 7:99 och på Läkemedelsverkets hemsida publicerades en artikel "Dextropropoxifen – ett komplicerat läkemedel" med en utförlig beskrivning av substansens toxicitet, kinetik och kliniska effekt. Artikeln utmynnar i en rekommendation om att förskrivning bör ske restriktivt och med största försiktighet. Särskilda riskfaktorer måste beaktas såsom hög ålder, njursjukdom, alkoholintag och möjliga interaktioner med andra läkemedel.

Användningen av så kallade lätta opioider (DXP, kodein, tramadol) berördes likaså vid en workshop "Användning av opioider vid långvarig icke cancerrelaterad smärta". I rekommendationstexten som publicerades i Information från Läkemedelsverket 1:2002 och på Läkemedelsverkets hemsida påpekades bl.a. vikten av behandlingsplan med adekvat uppföljning vid användning av dextropropoxifen.

För att bedöma effekten av vidtagna regulatoriska åtgärder och informationsinsatser genomfördes i samarbete med Rättsmedicinalverket och Giftinformationscentralen en förnyad kartläggning och utvärdering av problemet. En rapport avseende åren 2000–2002 har utarbetats (Restriktioner i förskrivningen av dextropropoxifen (DXP) – effekter på försäljning och förgiftning - Birgitta Jonasson, Ulf Jonasson). I den framgår att försäljningen av dextropropoxifeninnehållande produkter har minskat kraftigt (se Figur ovan). Antalet förgiftningsfall har under perioden minskat med 45 % och akuta dödsfall där dextropropoxifen av rättsläkare bedömts ha orsakat eller bidragit till dödsfallet med 62 %. Genomförda åtgärder har således medfört en tydlig effekt. Preliminära uppgifter för 2003 (70 dödsfall) visar på en fortsatt nedgång.

För att ånyo kunna bedöma den medicinska ändamålsenligheten av dextropropoxifen och värdera terapialternativen gjordes en litteraturgenomgång av en utomstående konsult (Dextropropoxifenets roll i smärtbehandling - Märta Segerdahl). I rapporten redogörs för såväl effekter som biverkningar av dextropropoxifen och övriga s.k. lätta opioider, kodein och tramadol. Den smärtstillande effekten vid akut smärta är likvärdig, medan den vid kronisk smärta bedöms vara ofullständigt visad för alla tre typerna av preparat. Biverkningsprofilerna skiljer sig dock i väsentlig grad åt: illamående och yrsel är mest besvärande biverkningar för tramadol, problem med beroendeutveckling är störst för kodein, medan för dextropropoxifen den smala säkerhetsmarginalen och tillhörande förgiftningsrisk dominerar.

Efter att de två rapporterna färdigställts kallade Läkemedelsverket i april –04 till ett expertmöte för en förnyad allsidig belysning av ändamålsenligheten för dextropropoxifen innehållande produkter. Vid mötet presenterades resultaten från den senaste rättsmedicinska genomgången samt av litteraturgenomgången. Slutsatserna från mötet blev:

  • Genomförda åtgärder har haft en tydlig effekt.
  • Dextropropoxifen bedömdes fortsatt ha en plats vid behandling av måttligt svår smärta hos vissa noggrant utvalda patienter. Dextropropoxifen bör vanligen ges tillsammans med paracetamol med individuellt anpassade doser och dosintervall för båda preparaten. Förskrivningen bör ske restriktivt med noggrant beaktande av riskerna.
  • Förskrivarna ansvarar för behandlingsplan som syftar till individuellt avpassad lägsta dos och mängd och till adekvat information till patienterna, liksom till uppföljning av effekt och biverkningar.
  • Fasta kombinationspreparat med dextropropoxifen bedöms vara icke ändamålsenliga. Skälen härför är:
    - Ingående mängder av respektive ämne i de fasta kombinationerna är ej adekvata
    - Ingående ämnen har helt olika kinetik
    - Snäva terapeutiska intervall för ingående komponenterna
  • Samverkan med Läkemedelskommittéerna bör initieras för uppföljning av förskrivningen och för information om säkrast möjliga förskrivning.

Läkemedelsverket har utifrån de dokument som presenterats och de diskussioner som på nytt har ägt rum i Läkemedelsnämnden i april –04 och i Biverkningsnämnden i maj –04 tagit ställning till fortsatt regulatoriskt status för dextropropoxifeninnehållande produkter.

Bedömning, slutsatser och planerade åtgärder

Vidtagna regulatoriska åtgärder samt informationsinsatser har haft en tydlig positiv effekt. Dock bedöms ytterligare åtgärder vara befogade för att förbättra säkerheten.

  • Produkter  som innehåller enbart dextropropoxifen - utan fast kombination med annat smärtstillande läkemedel - har en plats vid behandling av måttlig till svår smärta hos vissa noggrant utvalda patienter.
  • Fasta kombinationspreparat innehållande dextropropoxifen bedöms ej vara ändamålsenliga.
  • Förskrivningen av dextropropoxifenpreparat bör ske restriktivt, och med särskilt beaktande av riskfaktorer såsom tidigare eller pågående missbruk, anamnes på depressionsbesvär, tidigare suicidförsök och pågående bruk av andra, interagerande läkemedel. För att nå bästa möjliga smärtsillande effekt bör dextropropoxifen vanligen kombineras separat med paracetamol med fri individuell titrering.
  • Informationsinsatser intensifieras och kontakt tas med läkemedelskommittéerna om möjlig samverkan.
  • Möjligheten att införa ytterligare åtgärder kommer att undersökas, såsom minskning av förpackningsstorlekar, och annat som kan bidra till en minskad risk vid användningen.
  • En fortsatt uppföljning av effekterna av dessa och tidigare genomförda åtgärder kommer att ske.
  • Utredning av effekt och säkerhet för andra smärtstillande läkemedel inom samma terapiområde, tramadol, kodein och NSAID-preparat, utreds vidare. 
     
     

 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies