Hur stor andel av alla läkemedelsinducerade leverbiverkningar rapporteras?

den 29 mars 2004

Hösten 2002 publicerades i Hepatology en artikel där man från Frankrike redovisade en skattning av incidensen av läkemedelsrelaterad leverskada (1). I detta arbete hade man försökt att få en så fullständig uppskattning som möjligt av incidensen, genom att innan studien startade, undervisa allmänpraktiserande och specialistläkare om diagnoser för läkemedelsrelaterade leverskador.

För diagnosen leverskada krävdes att fallet uppfyllde de kriterier som uppställdes av hepatologer vid ett internationellt konsensusmöte (2). Totalt inkluderades 34 fall under tre års observationstid i en population på cirka 80 000 individer. Detta motsvarade en incidens på 13,9 per 100 000 invånare per år i populationen äldre än 15 år, vilket enligt författarna var 16 gånger högre än rapporteringen av misstänkta leverbiverkningar till den franska läkemedelsmyndigheten. En sådan kraftig underrapportering ger en väldigt osäker uppfattning av problemets storlek och risken med olika läkemedel. Vi har undersökt om rapporteringen av misstänkta leverbiverkningar är lika låg i Sverige som i Frankrike. Som bekant är det sedan 1975 obligatoriskt för behandlande läkare att rapportera fatala eller på annat sätt allvarliga, respektive nya misstänkta läkemedelsbiverkningar till de regionala biverkningsenheterna vid Läkemedelsverket.

Under de senaste tio åren har rapporterats cirka 3 000 nya fall av misstänkta läkemedelsbiverkningar årligen i Sverige. Vi har granskat de fall av misstänkt läkemedelsinducerad leverskada som inrapporterades under år 2001, där Biverkningsenheten funnit ett troligt eller möjligt samband mellan läkemedel och leverskada. Totalt inrapporterades detta år 199 fall i åldrarna 15 år och äldre, av vilka 160 uppfyllde de kriterier som uppställts av ovannämnda konsensusmöte (2), dvs. samma kriterier som användes i den franska rapporten (1). Detta motsvarar en årlig rapportering av 2,2 fall (2,4/2,0 för kvinnor resp. män) per 100 000 invånare äldre än 15 år. Det är därmed troligt att underrapporteringen av läkemedelsinducerad leverskada är betydande även i Sverige. Rapporteringen är dock bättre i Sverige än i Frankrike, eftersom i detta land med en > 6 gånger så stor befolkning som i Sverige rapporteras 4-500 fall av leverskada per år jämfört med cirka 200 i vårt land. Dessutom kan möjligen skillnaden mellan fransk och svensk spontanrapportering vara ännu högre än vad dessa siffror talar för om man beaktar att förskrivningen av läkemedel per capita är minst dubbelt så hög i Frankrike som i Sverige (3). Detta kan vara värt att ha i åtanke när man läser rapporter där författarna försökt uppskatta incidensen och därmed risken för leverbiverkningar av ett visst läkemedel (4-11).

Eftersom det svenska regelverket inte ställer ett absolut krav på rapportering av samtliga misstänkta fall av läkemedelsinducerade biverkningar kan vi inte förvänta oss rapporteringssiffror i nivå med den "golden standard" som den franska rapporten redovisat. Det är emellertid önskvärt med en så hög rapporteringsfrekvens som möjligt för att med större tillförlitlighet kunna spåra höga risker med enskilda läkemedel. Detta gäller även läkemedel som varit i bruk under några år och som dokumenterats ha en hög risk för leverpåverkan, t.ex. flukloxacillin.

Vid vår genomgång av de 199 svenska fall som inrapporterades 2001 studerade vi även kliniska karakteristika. Vi följde därvid de riktlinjer för laboratoriemässig klassificering som angivits i ovannämnda konsensusmöte (2). Som framgår av Fig. 1 tycks rent hepatocellulära reaktioner vara ungefär lika vanliga som reaktioner med mer eller mindre kolestatiskt inslag, framför allt hos män. Ett förbehåll är dock att en relativt stor andel av rapporterna inte innehöll uppgifter om både ALAT och ALP vilket omöjliggör klassificering av leverskadan. Incidensen av rapporter stiger inte oväntat med ökande ålder, möjligtvis kan den ökade läkemedelskonsumtion i högre åldersgrupper bidra till detta (Fig. 2). Traditionellt brukar kvinnligt kön anses vara en riskfaktor för läkemedelsinducerad leverskada. Som synes i Fig. 2 överensstämmer detta med vad som rapporterats under år 2001, men skillnaden mellan könen är inte särskilt uttalad. Samma observation gjordes i den franska studien, där incidensen av leverskada bland individer 50 år eller äldre var dubbelt så stor hos kvinnorna.

Figur 1.
Illustration Figur 1

Figur 2.

Illustration Figur 2

 

Antibakteriella medel ligger, som framgår av Fig. 3, i topp vad avser antal rapporter. Detta innebär förstås inte att man kan dra slutsatsen att dessa medel är farligare för levern än andra grupper. En sådan slutsats skulle kräva att incidenssiffrorna sätts i relation till förskrivningen av olika läkemedelsgrupper. Vi har inte funnit det ändamålsenligt att göra en sådan analys med hänsyn till det relativt ringa antalet rapporter som analyserats. Det bör också påpekas att det i många fall inte är möjligt att peka ut ett enskilt läkemedel som ansvarigt för den misstänkta biverkningen , eftersom patienterna ju ofta samtidigt behandlas med flera läkemedel som potentiellt kan vara ansvariga för biverkan. Det kan vara värt att nämna att allvarliga leverskador trots sin sällsynthet är den vanligaste orsaken inte bara till att utvecklingen av ett läkemedel stoppas under sin utvecklingsfas utan även den vanligaste orsaken till indragning av marknadsförda läkemedel.
 

Figur 3.

Illustration Figur 3

Referenser

  1. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: A French population-based study. Hepatology 2002;36:451-5.
  2. Benichou C. Criteria of drug-induced hepatic disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990;11:272-6.
  3. Fakta 2002, Pharmaceutical market and healthcare - 10.01.2003. 
  4. Olsson R, Wiholm BE, Sand C, et al.Liver damage from flucloxacillin, cloxacillin and dicloxacillin. J Hepatol. 1992 May;15(1-2):154-61.
  5. Lindgren A, Olsson R. Liver damage from low-dose oral contraceptives. J Intern Med. 1993 Sep;234(3):287-92.
  6. Lindgren A, Olsson R. Liver reactions from trimethoprim. J Intern Med. 1994 Sep;236(3):281-4.
  7. Bjornsson E, Olsson R. Acute liver injury due to loracarbef. J Hepatol. 1997 Mar;26(3):739-40.
  8. Bjornsson E, Lindberg J, Olsson R. Liver reactions to oral low-dose tetracyclines. Scand J Gastroenterol. 1997 Apr;32(4):390-5.
  9. Lindgren A, Aldenborg F, Norkrans G, et al. Paracetamol-induced cholestatic and granulomatous liver injuries. J Intern Med. 1997 May;241(5):435-9.
  10. Castedal M, Aldenborg F, Olsson R. Fulminant hepatic failure associated with dicoumarol therapy. Liver. 1998 Feb;18(1):67-9.
  11. Bjornsson E, Olsson R, Remotti H. Norfloxacin-induced eosinophilic necrotizing granulomatous hepatitis. Am J Gastroenterol. 2000 Dec;95(12):3662-4.

 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies