"Orphan Drugs" - "föräldralösa läkemedel" eller särläkemedel

den 10 juni 2004

Vad är en "Orphan Medicinal Product" (OMP) eller på svenska, särläkemedel?

Ett särläkemedel är avsett för diagnos, prevention eller behandling av ett livshotande, allvarligt funktionsnedsättande sjukdomstillstånd som förekommer hos högst 5/10 000 individer inom EU vid den tidpunkt då ansökan görs, eller ett allvarligt och kroniskt sjukdomstillstånd som förekommer inom EU men där det utan stimulansåtgärder är osannolikt att försäljningsintäkterna skulle generera tillräcklig återbäring för att motivera kostnaderna för de nödvändiga investeringarna i forskning.

Därutöver krävs det att ytterligare ett kriterium är uppfyllt, nämligen att det antingen saknas tillfredsställande - inom EU godkända - metoder för diagnos, förebyggande eller behandling av tillståndet ifråga eller om det finns godkända metoder - att det nya läkemedlet bedöms innebära en "betydande fördel" för berörda patienter. Det som avses med "betydande fördel" är antingen en kliniskt relevant fördel eller ett betydande bidrag till patientvården.

Bakgrund

I ett internationellt perspektiv har USA varit föregångsland med sin "Orphan Drug Act" från 1983 som resulterat i att 1 200 läkemedel fått status som "Orphan drug" varav 220 har godkänts för försäljning. Sedan 1993 har Japan, 1997 Singapore och 1998 Australien motsvarigheter till USA:s ODA.

EUs "Regulation (EC) No 141/2000 of the European Council on Orphan Medicinal Products" som antogs av EU-kommissionen den 27 april 2000 (Commission Regulation (EC) No 847/2000) tillkom som en följd av insikten om att många patienter med sällsynta sjukdomstillstånd saknar tillgång till läkemedel beroende på att utvecklings- och marknadsföringskostnader är så höga i relation till de förväntade intäkterna att läkemedelsindustrin inte är villig att utveckla läkemedel för dessa patienter. Man slog också fast att patienter som lider av sällsynta sjukdomar skall ha rätt till läkemedel av samma kvalitet som patienter med vanligt förekommande sjukdomar. Därför ska godkännande av särläkemedel för försäljning ske på samma villkor som för "konventionella" läkemedel. För att åstadkomma största möjliga marknad för särläkemedel, dvs. hela EU, kom man också överens om att stimulansåtgärder på EU-nivå var att föredra framför nationella satsningar.

En ny kommitté inrättades

"Committee for Orphan Medicinal Products" (COMP), har som sin främsta uppgift att avgöra om ansökningarna uppfyller kriterierna för att kunna klassificeras som OMPs. COMP består av en ledamot per medlemsstat, tre representanter utses av den europeiska läkemedelsmyndigheten, "European Agency for the Evaluation of Medicinal Products", (EMEA), varav två från Committee for Human Medicinal Products (CHMP) - den kommitté på EMEA som tillstyrker godkännande av nya läkemedel för försäljning - och därutöver ingår tre företrädare för patientorganisationer, något helt nytt och unikt på den europeiska läkemedelsmyndigheten. COMP ska dessutom vara rådgivare till EU-kommissionen i policyfrågor som rör OMPs, assistera EU-kommissonen i utformningen av riktlinjer och därutöver ägna sig åt internationellt samarbete i frågor som rör OMPs. COMP har vidare en viktig roll i att etablera samarbete med patientföreningar.

Hur går en ansökan till?

Den som ansöker om att få sin produkt klassificerad som OMP ska meddela EMEA senast två månader innan ansökan sänds in. EMEAs roll är framförallt att vara administrativt och tekniskt sekretariat åt COMP. Innan utvärderingen kan starta så valideras ansökan på EMEA, dvs. man kontrollerar att alla uppgifter finns med som behövs för att COMP ska kunna genomföra sin granskning. Det finns riktlinjer (ENTR/6283/00) för ansökningsformat och innehåll på EMEA:s resp. EU-kommissionens hemsidor. (Se länk i högerspalten).

Därefter utses två koordinatorer, en COMP-ledamot och en EMEA -anställd och klockan startas för handläggningstiden som är maximalt 90 dagar. Datum för ansökan och start av proceduren har fixerats för att vara i fas med COMP-mötena; för detaljer se EMEAs webbplats. COMP kan också identifiera behovet av experter för vissa ansökningar och det pågår en uppbyggnad av ett nätverk av experter på sällsynta sjukdomar på EMEA. Under utvärderingsfasen arbetar EMEA-koordinatorn i nära samarbete med COMP-koordinatorn och vid behov även med utsedda experter. En sammanfattande rapport förbereds som sedan cirkuleras till COMP - ledamöterna. COMP kan ställa frågor på ansökan som skickas till sponsor för svar inom en snabb tidsram eftersom det inte är tillåtet att stoppa klockan. Då frågor ställts kan sponsor inbjudas till en muntlig presentation inför kommittén.

Utlåtande

Före dag 90 måste COMP avge ett utlåtande över en ansökan. Detta fattas som regel under ett COMP-möte eller alternativt via skriftlig procedur och, om så är möjligt, genom konsensus. Om konsensus inte kan uppnås, krävs 2/3 majoritet i COMP. Utlåtandet vidarebefordras sedan av EMEA till EU-kommissionen resp. till sponsor tillsammans med COMP:s utvärdering. Om det blir ett negativt utlåtande kan sponsor överklaga. Skälen för överklagande måste komma till EMEA inom 90 dagar från mottagandet av yttrandet. EMEA hänvisar sedan skälen för överklagande till COMP för övervägande om utlåtandet skall ändras. En sponsor kan också välja att dra tillbaka ansökan i vilket skede som helst av proceduren och välja att återkomma när som helst med en förnyad ansökan.

Beslut och publicering i registret

Beslut om klassificeringar till OMPs tas av EU-kommissionen. Den lagstadgade tidsramen för beslutsprocessen är 30 dagar och efter ett positivt kommissionsbeslut publiceras de klassificerade ODs i ett EU-register för OMPs på kommissionens hemsida, se länk i högerspalten. Dessutom publicerar EMEA på sin hemsida sammanfattningen av COMPs utlåtande. Inför publikationen konsulterar EMEA representanter för patientorganisationer för att få deras uppfattning om läsbarheten och berörda sponsorer för att försäkra sig om att all information som kan bedömas vara kommersiellt konfidentiell utelämnats.

Vad krävs av ansökan?

I ansökan måste det klart och tydligt kunna visas att samtliga kriterier för särläkemedel är uppfyllda och att sponsorns alla påståenden kan stödjas av tillförlitliga referenser. Hypotesen ska vidare vara biologiskt rimlig och den indikation som avses ska vara äkta och inte konstruerad via subgruppering, s.k. "salamiskivande" av en vanlig åkomma.

Det är viktigt att indikationen som avses i ansökan är klart definierad, att prevalensberäkningarna är väl underbyggda och att påståenden om att det nya läkemedlet innebär en "betydande fördel" över godkända metoder är välgrundade. Brister inom dessa områden utgör de vanligaste skälen till icke framgångsrika ansökningar.

Vad är en "medicinskt relevant indikation"?

Distinkta medicinska entiteter kan i regel godtas, t.ex. cystisk fibros, akromegali eller kronisk myeloisk leukemi, vilka kan definieras t.ex. i termer av specifika kliniska, patofysiologiska eller histopatologiska egenskaper. Däremot kan olika svårighetsgrader, sjukdomsstadier eller lokalisationer i allmänhet inte anses utgöra distinkta sjukdomstillstånd. Undergrupperingar av patienter som inte svarat på förstahands- eller andrahandsbehandling av ett sjukdomstillstånd eller som inte kan tolerera standardbehandling godtas i regel inte. Undantag kan göras om det finns tillförlitliga data som rättfärdigar att en undergrupp är medicinskt relevant och det finns vetenskaplig grund för att utesluta en bredare population. Undergruppering av patienter inom en indikation för vilka den medicinska produkten förväntas visa en fördelaktig nytta/riskbalans godtas inte. Man måste skilja mellan den föreslagna indikationen för klassificering och den föreslagna terapeutiska indikationen som avgörs vid godkännandet för försäljning. Den föreslagna terapeutiska indikationen avspeglar resultatet av den kliniska utvecklingen och vänder sig vanligen till en specifik grupp patienter för vilka man kunnat påvisa nytta, t.ex. patienter med avancerad sjukdom. Detta avgörs av CHMP. Den föreslagna klassificeringen till "Orphan Drug" formuleras däremot så brett som möjligt och i allmänhet i termer av diagnos, prevention eller behandling av ett sjukdomstillstånd. Observera att sponsorn kan ansöka om klassificering vid vilket utvecklingsstadium som helst av ett läkemedel men före ansökan om godkännande för försäljning. Många sponsorer vill ansöka tidigt under utvecklingsprogrammet för att kunna dra fördel av de stimulansåtgärder som erbjuds klassificerade OMPs, t.ex. protokollassistans, och det är då inte alltid möjligt att avgränsa indikationsområdet.

Exempel på sjukdomstillstånd som bedömts motsvara kraven för att klassificeras som OD

  • Inom området onkologi/immunologi:
    Leukemier, (AML, akut promyelocytleukemi, CML) myelodysplasi, myelom, ovarialcancer, malignt mesotheliom, glioblastom, GVHD, SCID, Wegeners granulomatos
  • Inom området metabola sjukdomar:
    Fabrys sjukdom, Gaucher sjukdom, Pompes sjukdom, Tyrosinemi, Hunters sjukdom, cystisk fibros, homocystinuri, Niemann-Picks sjukdom, Wilsons sjukdom, akromegali.
  • Inom området kardiovaskulära och respiratoriska sjukdomar:
    Pulmonell hypertension, "Acquired Respiratory Distress Syndrome", öppetstående ductus arteriosus, akut lungskada.
  • Övriga indikationer:
    Kokainförgiftning

Varför misslyckas ansökan?

Vid en genomgång av ansökningar som inkommit t.o.m. april 2004 visade det sig att c:a en tredjedel av ansökningarna drogs tillbaka från COMP, majoriteten under utvärderingsfasen, då ett eller flera kriterier för klassificering inte kunde uppfyllas.

Prevalens

Det vanligaste skälet till misslyckande var oförmåga att etablera prevalenssiffror under 5/10 000 i EU. Ju närmare gränsen 5/10 000 som prevalensen av ett tillstånd ligger, desto högre är kraven från COMP på en korrekt prevalensberäkning. För sjukdomstillstånd av kort duration, t.ex. intoxikationer, kan incidenssiffror i stället vara relevanta. I cirka 2/3 av fallen uppstod problem med att visa att en föreslagna subgruppering, var medicinskt rimlig. För information - se "Points to Consider Document on the Calculation and Reporting of the Prevalence of a Condition for Orphan Designation", COMP/436/01, som finns på EMEAs hemsida.

"Betydande fördel"

I cirka hälften av fallen misslyckades man med att visa att kriteriet "betydande fördel " var uppfyllt. I allmänhet betraktas alla godkända läkemedel i EU som "tillfredsställande behandling". Även icke-farmakologiska metoder ska anges, som t.ex. kirurgi eller strålbehandling. Eftersom sponsor kan ansöka mycket tidigt i utvecklingsfasen av ett läkemedel så får man ofta nöja sig med ett antagande om en "betydande fördel", i regel om en bättre effekt eftersom det kan vara svårt att i detta skede sia om en förbättrad säkerhet. Antaganden om förbättrad effekt baseras ofta på en ny verkningsmekanism. I cirka en tiondel av fallen rör det sig om ett betydande bidrag till bättre vård, t.ex. en fördelaktigare administrationsväg. I undantagsfall kan förbättrad tillgänglighet av ett läkemedel övervägas som kriterium för "betydande fördel" i fall där det varit bevisad brist på marknaden. Då sponsor inlämnar ansökan om godkännande för försäljning till CPMP måste kriteriet "betydande fördel" kunna beläggas genom resultat från genomförda studier för att man ska få behålla OMP-status inför godkännande för försäljning.

Protokollassistans

När ett läkemedel väl klassificerats som "Orphan Drug" har sponsor rätt till avgiftsfri protokollassistans från EMEA. Denna stimulansåtgärd har tillkommit mot bakgrund av att det ofta rör sig om oerfarna sponsorer och läkemedelsutveckling är en komplicerad procedur. För sällsynta sjukdomar saknas det ofta prekliniska modeller för att testa produkterna. För många är det svårt att rekrytera ett tillräckligt stort antal patienter för att kunna genomföra kliniska prövningar med tillräcklig "power" för att visa signifikanta effekter. EMEA ansvarar för att tillhandahålla protokollassistans tillsammans CHMP och dess arbetsgrupp, "Scientific Advice Working Group" (SAWG). Proceduren för protokollassistans liknar proceduren för vetenskaplig rådgivning men inkluderar två medlemmar av COMP och vid behov ytterligare expertis, metodologer och patienter/patientorganisationer som experter. Då sponsorer som söker OMP-status ofta saknar erfarenhet av läkemedelsutveckling rekommenderar COMP så gott som alltid att man utnyttjar möjligheten till avgiftsfri protokollassistans.

Övriga stimulansåtgärder

Förutom en nedsättning av ansökningsavgiften till EMEA ges ensamrätt på marknaden efter godkännande för försäljning i tio år - en åtgärd som visats sig utgöra ett av de starkaste initiativen för läkemedelsföretag att utveckla och marknadsföra "Orphan Drugs" i länder som USA och Japan. Perioden startar med datum för godkännande för försäljning och skyddar upphovsmannens läkemedel för den godkända terapeutiska indikationen. Liknande läkemedel kommer inte att godkännas för samma terapeutiska indikation med mindre än att upphovsmannen ger sitt tillstånd, inte kan förse marknaden med tillräckliga kvantiteter, eller att den nya sponsorn visar att trots att den medicinska produkten är "liknande" så är den nya produkten kliniskt överlägsen originalet.

För def. se Art. 3 Commission Regulation (EC) No 847/2000.Under vissa förhållanden - se Art. 8 regulation (EC) No 141/2000 kan perioden för ensamrätt på marknaden reduceras till sex år. Förutom protokollassistans, se ovan, så har klassificerade OMPs tillgång till den s.k. centrala godkännandeproceduren som innebär att ett läkemedel godkänns för försäljning samtidigt i alla medlemsstater. Därutöver har sponsor kunnat använda sig av den "ömsesidiga godkännandeproceduren", dvs. där ett nytt läkemedel först godkänns i en medlemsstat och sedan i en eller flera andra men fr.o.m. 2006 skall alla Orphan Drugs godkännas inom ramen för den förra proceduren. För att få ensamrätt på marknaden måste man dock ha godkännande i samtliga medlemsstater.

Utöver ovanstående har sponsor tillträde till ett antal stimulansåtgärder från kommissionen, som de s.k. ramprogrammen med bl.a. specifika satsningar på forskning om sällsynta sjukdomar. Därutöver har de enskilda medlemsstaterna ett eget ansvar för forskning och utveckling om och tillgänglighet till OMPs.
Se Art. 9 i Regulation (EC) No 141/2000.

Avgiftsreduktion/befrielse

Efter klassificering till OMPs har sponsor rätt till reduktion av alla avgifter som finns angivna i "Community rules pursuant to regulation (EEC) No 2309/93. För ansökningar via den "ömsesidiga proceduren" kan de enskilda medlemsstaterna ge avgiftsreduktion. Läkemedelsverket ger gratis vetenskaplig rådgivning och avgiften för ansökan om nationellt godkännande är reducerad med 50 % av ordinarie avgift.

Informationen om gratis vetenskaplig rådgivning gäller ej 2014-07-08

För ytterligare information bl.a. om vilka åtgärder som respektive medlemsstat vidtagit för att stödja forskning, utveckling och marknadsföring av OMPs

"Inventory of Community and National Incentive Measures to Aid the Research, Marketing, Development and Availability of Orphan Medicinal Products" som publiceras av EU-kommissionen.

Vad har åstadkommits under fyra års verksamhet?

Antalet ansökningar har vida överstigit förväntningarna och COMP har under de första fyra åren av sin verksamhet fått sammanlagt cirka 340 ansökningar, dvs. i genomsnitt cirka 80 ansökningar/år. COMP har fattat 200 positiva beslut, cirka 110 ansökningar hade dragits tillbaka och fem negativa beslut hade fattats. Sexton läkemedel har fått positivt yttrande på ansökan om godkännande för försäljning av CHMP och ytterligare 16 ansökningar befinner sig i olika stadier i godkännandeproceduren. Den vanligaste diagnosgruppen rörde olika former av cancer. I två tredjedelar av ansökningarna var läkemedlet enbart avsett för vuxna, i en tiondel enbart för barn och i en fjärdedel för både barn och vuxna. I 40 % rörde det sig om mycket sällsynta sjukdomar som drabbar färre än 1/10 000 individer i EU, i 40 % 1-3/10 000 och i 16 % 3-5/10 000.

En genomgång i december 2001 visade att 77 % av alla ansökningar kom från små eller mycket små (enmansföretag), 11 % från medelstora och 11 % från stora företag och detta mönster har sannolikt bestått. Eftersom syftet med direktivet var att uppmuntra små och medelstora företag så får målet ansetts uppnått. Bland exempel på läkemedel som godkänts kan nämnas Fabrazym och Replagal för Fabrys sjukdom, Glivec för kronisk myeloisk leukemi, Tracleer för pulmonell arteriell hypertension, Somavert för akromegali, Carbaglu för hyperammoniemi, Aldurazym för mucopolysaccaridos, Litak för hårcellsleukemi och Lysodren för binjurebarkscancer.

I ett stort antal fall har godkännande för försäljning givits "under exceptional circumstances" och pga. att det rört sig om sällsynta sjukdomstillstånd har det accepterats att vissa kliniska data skickats in efter godkännandet. CHMP reviderar då årligen risk/nytta-profilen för sådana produkter.

Övriga aktiviteter

COMP har även varit aktiv på andra områden såsom att organisera "workshops" för patientorganisationer, industri respektive hälso- och sjukvård och representanter för akademien. Dessutom finns en stående "Working Group with Interested Parties" (WGIP) som träffas regelbundet och arbetar med frågor som rör förbättrad transparens i klassificerings- och godkännandeproceduren för OMPs, för optimering av klassificeringsproceduren och med policyfrågor.

Slutsats

Orphanlagstiftningen som var ivrigt efterlängtad - det finns cirka 5000 sällsynta sjukdomar i EU som drabbar cirka 25 milj invånare - har på ett lyckat sätt implementerats i EU. Kommittén för särläkemedel (COMP) har etablerats på EMEA sedan fyra år och träffas betydligt oftare och för att granska ett avsevärt högre antal ansökningar än vad som ursprungligen förutsågs.

Det slutgiltiga beviset på om OD-lagstiftningen nått sitt mål kommer visa sig i takt med att antalet särläkemedel kommer ut på marknaden och, förutsatt att kostnaderna blir överkomliga, också blir tillgängliga för patienter med sällsynta sjukdomar i samtliga EUs medlemsstater.

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies