Erytromycin bör undvikas under tidig graviditet

den 6 juli 2005

Erytromycin är ett antibiotikum, som har funnits och använts i Sverige sedan 1950-talet och f.n. finns två produkter på marknaden: Ery-Max (AstraZeneca) och Abboticin (Abbott). En ny studie från det svenska medicinska födelseregistret tyder på att användning av erytromycin under tidig graviditet innebär en ökad risk för hjärtkärlmissbildning (1). Resultatet bör tolkas försiktigt, eftersom påverkan av samverkande faktorer inte helt kan uteslutas genom studiens design.

Bakgrund

Under perioden 1995 till 2002  inkluderades totalt 677,028 barn i det medicinska födelseregistret.  Erytromycin hade använts av 1,844 mödrar under tidig graviditet. Av dessa mödrar föddes 31 barn med en hjärtkärlmissbildning mot förväntat 17 (där det förväntade värdet beräknats utifrån den totala förekomsten av hjärtkärlmissbildning bland alla födda barn).

Eftersom det inte kan uteslutas att en ökad förekomst av hjärtkärlmissbildning skulle kunna förklaras av den bakomliggande infektionssjukdom, som var anledning till behandling med erytromycin, gjordes motsvarande analys  på mödrar, som behandlats med V-penicillin i tidig graviditet (9110 barn). Av dessa mödrar föddes 84 barn med hjärtkärlmissbildning mot förväntat  85, dvs penicillinbehandlingen var inte förenad med ökad risk för hjärtkärlmissbildning.

Finns någon tänkbar orsaksförklaring?

Nya studier har visat att erytromycin kan blockera en specifik kaliumkanal (uttryckt av hERG - human ether a-go-go related gene), som är av stor betydelse för reglering av hjärtats rytm (2-4). Både i experimentella modeller (5-6) och i en stor klinisk studie (7) har denna egenskap hos erytromycin visat sig kunna ge upphov till ökad risk för ventrikulär arytmi hos vuxna.

Djurstudier har visat att läkemedel som blockerar hERG kanalen ger upphov till hjärtkärlmissbildningar, sannolikt som en följd av arytmi hos det omogna embryohjärtat under en period då hjärtkärlutvecklingen pågår (8-10). Liknande effekter har setts i djurstudier med andra makrolider än erytromycin, men humandata saknas.

Det finns få data hos människa avseende exponering för erytromycin senare i graviditeten (efter graviditetsvecka 12-13), men den troliga mekanismen talar för att risken för hjärtpåverkan då är mindre.

Läkemedelsverkets bedömning

Erytromycin har funnits tillgängligt mycket länge och sannolikt använts av många gravida kvinnor. Produktresumé och FASS-text för erytromycin har hittills haft följande lydelse: ’Inga kända risker vid användning under graviditet’. Läkemedelsverket anser att den nya studien tillsammans med en möjlig mekanistisk förklaring ger belägg för att det kan finnas en ökad risk vid användning under tidig graviditet och att detta utgör skäl för att, om det inte är absolut nödvändigt, undvika användning av erytromycin då.

Detta innebär att samma grad av försiktighet rekommenderas för erytromycin, som redan gäller för andra makrolider, där djurdata tyder på risk. Produktinformationen för läkemedel som innehåller erytromycin kommer att uppdateras snarast.

Då kunskapen om fostereffekter är begränsad för de flesta antibiotika, måste en noggrann risk/nytta värdering göras inför behandling i tidig graviditet, där behovet av behandling av den gravida kvinnan vägs mot risken för fosterpåverkan.

Frågan om antibiotikabehandling under graviditet kommer att bli föremål för ett expertmöte på Läkemedelsverket under hösten 2005.

Referenser

  1. Källén BA, Otterblad-Olausson P, Danielsson B: Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol 2005; 20(2): 209-214
  2. Webster R, Leishman D, Walker D. Towards a drug concentration effect for QT prolongation and torsades de pointes. Current Opinion Drug Discovery Develop 2002; 5:116-26.
  3. Volberg WA, Koci BJ, Su W, Lin J, Zhou J. Blockade of human cardiac potassium channel human ether a go-go-related gene (HERG) by macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 320-7.
  4. Stanat SJ, Carlton CG, Crumb WJ Jr, Agrawal KC, Clarkson CW. Characterization of the inhibitory effects of erythromycin and clarithromycin on the HERG potassium channel. Mol Cell Biochem 2003; 254: 1-7.
  5. Milberg P, Eckardt L, Bruns HJ, et al. Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despite similar QT prolongation: fast phase 3 repolarization prevents early after depolarizations and torsades de pointes. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303: 218-25.
  6. Hondeghem LM, Hoffmann P. Blinded test in isolated female rabbit heart reliably identifies action potential prolongation and proarrhythmic drug importance of triangulation, reverse use dependence, and instability. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: 1-3.
  7. Ray el at.Oral Erythromycin and the Risk of Sudden Death from Cardiac Causes (Ray el at.  N Engl J Med 2004; 351:1089-96).
  8. Sköld AC, Wellfelt K, Danielsson BR. Stage-specific skeletal and visceral defects of the I(Kr)-blocker almokalant: further evidence for teratogenicity via a hypoxia-related mechanism. Teratology 2001; 64: 292-300.
  9. Danielsson BR, Sköld AC, Azarbayjani F. Class III antiarhythmics and phenytoin: teratogenicity due to embryonic cardiac dysrhythmia and reoxygenation damage. Curr Pharm Des 2001; 7: 787-802.
  10. Sköld AC, Danielsson C, Linder B, Danielsson BR. Teratogenicity of IKr-blocker cisapride: relation to embryonic cardiac arrhythmia. Reprod Toxicol 2002; 16: 333-42.
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 

Relaterad information

   
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies