Fentanylintoxikation efter behandling med flukonazol

den 16 november 2005

Läkemedelsverket vill påminna förskrivare om risken för läkemedelsinteraktion vid samtidig behandling med fentanyl och läkemedel som inhiberar CYP3A4, däribland den måttliga hämmaren flukonazol, på grund av en fallrapport som inkommit.

Fentanyl är ett potent opioidpreparat som bl.a. används i transdermal beredningsform (plåster) för behandling av långvarig svår opioidkänslig smärta. Fentanyl metaboliseras via leverenzymet CYP3A4 till inaktiva metaboliter (1). Rätt använt är läkemedlet effektivt och har en gynnsam säkerhetsprofil. Läkemedlet har emellertid ett smalt teraputiskt fönster (0,0006–0,003 µg/mL), och den allvarligaste risken vid behandling är läkemedlets andningsdeprimerande effekt (2). I detta avseende kan farmakokinetiska interaktioner vara viktiga, särskilt vid samtidig medicinering med andra läkemedel som hämmar CYP3A4; ritonavir har t.ex. visats höja plasmakoncentrationen av fentanyl (3). Studier med andra CYP3A4-hämmande läkemedel är dock sparsamma. Aktuella produktresuméer för transdermala fetanylprodukter anger (med viss variation) att samtidig användning av ritonavir eller andra potenta CYP 3A4-hämmare såsom ketokonazol samt vissa makrolidantibiotika och fentanyl inte rekommenderas eller endast bör göras med försiktighet.

Nyligen har till Läkemedelsverket rapporterats ett dödsfall, mest sannolikt till följd av fentanylintoxikation, efter samtidig behandling med transdermalt fentanyl och det antimykotiska preparatet flukonazol. Flukonazol är en måttlig hämmare av CYP3A4 (4), varför en farmakokinetisk interaktion med fentanyl misstänks.

En 46-årig man (80 kg) hade framgångsrikt strålbehandlats pga. tonsillcancer. I efterförloppet insattes patienten på behandling med Durogesic® (fentanyl) plåster 100 µg/tim (byte var tredje dag) pga. smärta i munhålan, som också uppvisade tecken på svampinfektion. Dosen ökades successivt till 150 µg/tim under loppet av 1,5 månad. Sedan tidigare medicinerade patienten även med Morfin 10 mg × 1, Voltaren 50 mg × 3, Reliv 500 mg 2 × 3, Oxascand 15 mg × 2, Stilnoct 5 mg × 1, Mycostatin 3–4 mL × 4, Xylocain kutan spray (för munhålan), Laktulos 20 mL × 3 samt Primperan 20 mg × 3.

Två veckor efter att dosen hade höjts till 150 µg/tim erhöll patienten en PEG-sond pga. sväljningssvårigheter. Åtta dagar efteråt påbörjades behandling med T Diflucan (flukonazol) 50 mg × 1 pga. patientens orala svampinfektion. Tre dagar senare avled patienten i sömnen.

Vid obduktion noterades inget anmärkningsvärt annat än lungödem och en viss svullnad av hjärnan. I femoralblod sågs toxiska koncentrationer av fentanyl (0,017 µg/g blod); ett värde av samma storleksordning som tidigare rapporterats vid letala fall av fentanylintoxikation (5). Dödsfallet bedömdes sannolikt ha orsakats av andnings- och cirkulationssvikt till följd av fentanylintoxikation. Det förelåg ingen misstanke om avsiktlig intoxikation.

I det aktuella fallet talar tidssambandet för en möjlig farmakokinetisk interaktion mellan fentanyl och flukonazol. Inga studier har undersökt om sådan interaktion kan föreligga. En studie har dock visat att flukonazol ökade halveringstiden till den dubbla för en strukturellt liknande opioid, alfatenil, som också metaboliseras av CYP3A4 (6). En tidigare studie fann inga hållpunkter för signifikant farmakokinetisk interaktion mellan den starka CYP3A4-hämmaren itrakonazol och fentanyl givet som enkeldos (3 µg/kg), men eventuell interaktion vid högre doser och vid långtidsbehandling har inte undersökts. Det föreligger för övrigt i litteraturen en fallrapport om farmakokinetisk interaktion mellan fentanyl och itrakonazol (7).

Den aktuella fallrapporten gör att Läkemedelsverket vill påminna förskrivare om risken för läkemedelsinteraktion vid samtidig behandling med fentanyl och läkemedel som inhiberar CYP3A4, däribland även den måttliga hämmaren flukonazol. Läkemedel som inhiberar CYP3A4 inkluderar de antimykotiska preparaten itrakonazol, ketokonazol och flukonazol, det antivirala läkemedlet ritonavir, samt vissa makrolidantibiotika såsom erytromycin och klaritromycin. Samtidig behandling bör undvikas eller föregås av dossänkning av fentanyl under övervakning av patienten. Det bör också påpekas att grapefruktjuice kan hämma CYP3A4.

Referenser


1. Tateishi T, Krivoruk Y, Ueng Y et al. Identification of human liver cytochrome P-450 3A4 as the enzyme responsible for fentanyl and sufentanil N-dealkylation. Anesth Analg 1996;82(1):167–72.
2. Kornick C, Santiago-Palma J, Moryl N et al. Benefit-risk assessment of transdermal fentanyl for the treatment of chronic pain. Drug Saf 2003;26(13):951–73.
3. Olkkola K, Palkama V, Neuvonen P. Ritonavir's role in reducing fentanyl clearance and prolonging its half-life. Anesthesiology 1999;91(3):681–5.
4. Feierman D, Lasker J. Metabolism of fentanyl, a synthetic opioid analgesic, by human liver micoromses. Role of CYP3A4. Drug Metab Dispos 1996;24(9):932–9.
5. Anderson D, Muto J. Duragesic transdermal patch: postmortem tissue distribution of fentanyl in 25 cases. J Anal Toxicol 2000;24(7):627–34.
6. Palkama V, Isohanni M, Neuvonen P, Olkkola K. The effect of intravenous and oral fluconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of alfatenil. Anesth Anal 1998;87(1):190–4.
7. Mercadante S, Villari P, Ferrera P. Itraconazole-fentanyl interaction in a cancer patient. J Pain Symptom Manage 2002;24(3):284–6.

 

 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies