Läkemedel som innehåller dextropropoxifen (DXP)

den 23 maj 2005

– Läkemedelsverkets värdering av den medicinska ändamålsenligheten. Åtgärder för att ytterligare öka säkerheten vid användning.

Efter utredning 2004 kom Läkemedelsverket till slutsatsen att läkemedel som innehåller enbart dextropropoxifen (DXP) fortfarande har en plats vid behandling av smärta hos vissa noggrant utvalda patienter. Tidigare åtgärder samt informationsinsatser hade haft en tydlig positiv effekt vad avser bl.a. förekomst av förgiftningsfall, men ytterligare åtgärder bedömdes nödvändiga för att åstadkomma en än högre säkerhet.

De planerade åtgärderna innefattar upprepad information om restriktiv förskrivning, dvs. bara till vissa utvalda patientgrupper. Riskfaktorer som t.ex. tidigare eller pågående missbruk eller anamnes på depressiva besvär måste beaktas. En fortsatt uppföljning av åtgärdernas effekt avseende försäljningen av läkemedlen och inträffade förgiftningsfall skulle ske liksom en ny översyn av förpackningsstorlekar och receptgiltighet. Ändamålsenligheten för läkemedel som innehåller dextropropoxifen i fast kombination med andra smärtstillande läkemedel ifrågasattes.

Som ett led i informationsinsaterna publicerades nedanstående text och bakgrundsmaterial 04-06-15 på Läkemedelsverkets webbplats, se länk i högerspalten. Texten har nu uppdaterats och kompletterats med uppgift om andra genomförda åtgärder.

Bakgrund

Läkemedel som innehåller dextropropoxifen har funnits på markanden i mer än 30 år. De preparat som för närvarande finns godkända framgår av Tabell. Risker vid användningen uppmärksammades tidigt och som exempel kan nämnas att i förslaget till den Fasstext som inkom 1971 för Doloxene anges: ”………kan ge förvirringstillstånd, muskelkontraktion, andningsdepression, koma eller konvulsioner”. 1977 skärptes biverkningstexten ytterligare och alkoholmissbruk infördes som kontraindikation.

ATC kodPreparatHalt dextropropoxifen/annat analgetikumGodkända förpackningar
N02AC04 Doloxene 50 mg 20 st, 50 st, 100 st
N02AC04 Doloxene 100 mg 20 st, 50 st, 100 st
N02AC04 Dexofen 50 mg 20 st, 50 st, 100 st, 500 st
N02AC04 Dexofen 100 mg 20 st, 50 st, 100 st, 500 st
N02AC54 Distalgesic original 32,5 mg + paracetamol 325 mg 20 st, 50 st, 98x1 st, 100 st
M03BB53 Paraflex comp 45 mg + ASA 500 mg + klorzoxazone 125 mg 30 st, 50 st, 100 st, 6x100 st

 
I samband med att läkemedlen värderades på nytt vid den första förnyelsen av marknadsföringstillståndet i mitten av 1990-talet ändrades indikationen efter initiativ från Läkemedelsverket från ”lätt till måttlig smärta av olika genes” till ”måttlig till svår smärta” för att därigenom betona att preparaten inte var att betrakta som lätta analgetika.

Riskerna för förgiftning med dextropropoxifen har således länge varit kända. Ökad kunskap om problemets omfattning i Sverige erhölls tack vare rättsmedicinsk forskning under 1990-talet. Under perioden 1992–1999 skedde en förskjutning i användningen från kombinationspreparat (från cirka 12 till cirka 8 DDD/1000 inv/dag) till enkelpreparat (från cirka 3 till knappt 5 DDD/1000 inv/dag), medan den totala användningen förblev relativt oförändrad. Under samma period 1992–1999 avled 1 592 personer, hos vilka dextropropoxifen bedömdes ha orsakat eller bidragit till dödsfallet, dvs. i cirka 200 fall per år. Läkemedelsverket, Giftinformationscentralen, Socialstyrelsen och Rättsmedicinalverket höll under våren -99 ett informationsmöte om problematiken kring användningen av dextropropoxifen. Bland annat som en följd av detta vidtogs ytterligare regulatoriska åtgärder. Tydligare varningstext infördes i såväl produktresumé som bipacksedel samt i märkningen på förpackningen. Dessutom gjordes från juni 2001 den särskilda receptblanketten obligatorisk vid förskrivning, men med bibehållen möjlighet till iterering.

I Information från Läkemedelsverket 7:99 och på Läkemedelsverkets hemsida publicerades en artikel ”Dextropropoxifen – ett komplicerat läkemedel” med en utförlig beskrivning av substansens toxicitet, kinetik och kliniska effekt. Artikeln utmynnade i en rekommendation om att förskrivning bör ske restriktivt och med största försiktighet. Särskilda riskfaktorer måste beaktas såsom hög ålder, njursjukdom, alkoholintag och möjliga interaktioner med andra läkemedel.
Användningen av så kallade lätta opioider (DXP, kodein, tramadol) berördes likaså vid en workshop ”Användning av opioider vid långvarig icke cancerrelaterad smärta”. I rekommendationstexten som publicerades i Information från Läkemedelsverket 1:2002 och på Läkemedelsverkets hemsida påpekades bl.a. vikten av en behandlingsplan med adekvat uppföljning vid användning av dextropropoxifen.

Förnyad utredning

För att bedöma effekten av vidtagna regulatoriska åtgärder och informationsinsatser genomfördes i samarbete med Rättsmedicinalverket och Giftinformationscentralen en förnyad kartläggning och utvärdering av problemet. En rapport avseende åren 1999–2003 (1:a kvartalet) utarbetades (Se LV:s hemsida juni 2004). Av den framgår att försäljningen av preparat som innehåller dextropropoxifen hade minskat kraftigt under perioden. Antalet förgiftningsfall hade likaså minskat med 45 % och akuta dödsfall, där dextropropoxifen av rättsläkare bedömts ha orsakat eller bidragit till dödsfallet, med 62 %. Genomförda åtgärder hade således medfört en tydlig effekt. Preliminära uppgifter för 2003 (70 dödsfall) visade på en fortsatt nedgång.

För att på nytt bedöma den medicinska ändamålsenligheten av dextropropoxifen samt värdera terapialternativen gjordes en litteraturgenomgång av en utomstående konsult (se LV:s hemsida juni 2004). I rapporten redogörs för såväl effekter som biverkningar av dextropropoxifen och övriga s.k. lätta opioider, kodein och tramadol. Den smärtstillande effekten vid akut smärta är likvärdig, medan den vid kronisk smärta bedöms vara ofullständigt visad för samtliga preparatgrupper.

Biverkningsprofilerna skiljer sig dock i väsentlig grad åt: illamående och yrsel är mest besvärande biverkningar för tramadol, problem med beroendeutveckling är störst för kodein, medan dominerar den smala säkerhetsmarginalen och tillhörande förgiftningsrisk dominerar vid användningen av dextropropoxifen.

Efter att de två rapporterna färdigställts kallade Läkemedelsverket i april -04 till ett expertmöte för en förnyad allsidig belysning av ändamålsenligheten av läkemedel som innehåller dextropropoxifen. Slutsatserna från mötet blev:

  • Genomförda regulatoriska åtgärder har haft en tydlig och önskad effekt.
  • Preparat som innehåller enbart dextropropoxifen – utan fast kombination med annat smärtstillande läkemedel – bedöms ha en plats vid behandling av måttlig till svår smärta hos vissa noggrant utvalda patienter.
  • Förskrivningen av dextropropoxifenpreparat bör ske restriktivt, och med särskilt beaktande av riskfaktorer såsom tidigare eller pågående missbruk, anamnes på depressiva besvär, tidigare suicidförsök och pågående bruk av andra, interagerande läkemedel. För att nå bästa möjliga smärtstillande effekt bör dextropropoxifen vanligen kombineras separat med paracetamol med fri individuell titrering.
  • Förskrivarna ansvarar för behandlingsplan som syftar till individuellt avpassad lägsta dos och mängd och till adekvat information till patienterna, liksom till uppföljning av effekt och biverkningar.

Fasta kombinationspreparat med dextropropoxifen bedöms vara icke ändamålsenliga. Skälen för denna slusats är:

    - Ingående mängder av respektive ämne i de fasta kombinationerna är ej adekvata
    - Ingående ämnen har helt olika kinetik
    - Snäva terapeutiska intervall för ingående komponenterna som var för sig har identifierade säkerhetsproblem

  • Samverkan med Läkemedelskommittéerna bör initieras för uppföljning av förskrivningen och för information om säkrast möjliga förskrivning.

Läkemedelsverkets beslut

Läkemedelsverket har utifrån slutsatserna från expertmötet och de diskussioner som ägde rum i Läkemedelsnämnden i april -04 och i Biverkningsnämnden i maj -04 beslutat om fortsatt regulatoriskt status för dextropropoxifeninnehållande produkter.

Vid ställningstagande till förnyat femårsgodkännande för produkten Distalgesic har LV beslutat att inte bevilja fortsatt marknadsföringstillstånd. Produkten kommer att avregistreras 05-10-31. AstraZeneca meddelar att Paraflex comp avregistreras samtidigt.

Läkemedelsverket har på basen av utredningen beslutat att de rena dextropropoxifenpreparaten fortsatt får förskrivas på särskild receptblankett för behandling av måttlig till svår smärta hos noggrant utvalda patienter, med beaktande av kortast möjliga behandlingstid.

Produktinformationen (produktresuméer, bipacksedlar och märkning) har förtydligats med detta liksom även avseende kontraindikationer och varningar. Dextropropoxifen är kontraindicerat hos patienter med missbruk (av alkohol eller läkemedel), depression med suicidbenägenhet eller suicidförsök i anamnesen. Samtidig användning av alkohol eller av vissa läkemedel, som preciseras i andra avsnitt av produktresumén utgör också kontraindikationer. (Se för övrigt uppdaterad produktresumé för t.ex. Dexofen på LV:s hemsida).

Efter dessa åtgärder kan informationsinsatser intensifieras och kontakt tas med läkemedelskommittéerna för spridning av information till förskrivare. Läkemedelsföretagen skall i samråd med Läkemedelsverket tillhandahålla särskild uppdaterad information till såväl förskrivare som patienter. Dessa åtgärder skall vara fullt genomförda under hösten 2005.

Den fortsatta försäljningsutvecklingen och förekomsten av svåra eller dödliga förgiftningsfall kommer att redovisas till Läkemedelsverket årligen. Försäljningen av aktuella preparat har, som framgår av figur, fortsatt att sjunka under 2004.

Uppföljning av effekt och säkerhet av andra smärtstillande läkemedel fortsätter.

Illustration Figur 1

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies