Dextropropoxifen - ett komplicerat läkemedel

den 14 december 1999

Under mer än 30 år har dextropropoxifenets roll som analgetikum ifrågasatts (1, 2, 3). Rapporter om uttalade interindividuella skillnader i effekt, ofördelaktig dos-responskurva med snävt terapeutiskt intervall liksom allvarliga och snabbt insättande förgiftningssymtom i samband med överdosering är exempel på frågor som regelbundet diskuterats i fallrapporter, debatt- eller översiktsartiklar (4). Riskerna med potentiering av effekterna vid samtidigt alkoholintag rapporterades redan i början på 70-talet.

Dextropropoxifen - att tänka på

  • Interindividuella skillnader i effekt
  • Smalt terapeutiskt intervall
  • Risk för accidentell överdosering
  • Allvarliga och snabbt insättande symtom vid överdos
  • Potentiering av sedering och andningsdepression med sedativa, hypnotika och alkohol 
     

Erfarenheterna från Giftinformationscentralen visar att dextropropoxifen och paracetamol intar en särställning när det gäller överdosering. Dödsfallen till följd av överdosering med dextropropoxifen har ökat stadigt under senare år (5). I Dödsorsaker 1996 anges att 166 dödsfall per år har satts i samband med dextropropoxifenöverdos. Denna siffra är mycket hög jämfört med övriga läkemedel.

Mot bakgrund av risken för accidentella överdoseringar med allvarliga symtom bör dextropropoxifen förskrivas med stor försiktighet. Flera länder har också vidtagit olika åtgärder för att minska förskrivningen. Det föreligger dock rapporter som antyder att effekten oftast varit kortvarig och att åtgärderna ibland lett till ökad förskrivning av andra preparat med större beroendepotential än dextropropoxifen (6, 7).

Dextropropoxifen tillhör idag gruppen av de 15 mest försålda läkemedlen i Sverige med en förbrukning 1998 på 12,7 DDD per tusen invånare och dag. Det försäljs således cirka 1,5 miljoner förpackningar av preparat innehållande dextropropoxifen per år. Efter flera års relativt oförändrat förbrukningsmönster ses under de två sista åren en viss minskning, vilket sannolikt delvis kan tillskrivas registreringen av tramadol samt ökad användning av ibuprofen och paracetamol.

Stora interindividuella skillnader i kinetiken


Dextropropoxifen är en opioid som är strukturlik metadon. Kinetiken uppvisar stora interindividuella variationer med komplex distribution, risk för ackumulering, aktiva metaboliter och interaktioner.

I referenslitteratur anges ofta att halveringstiden varierar mellan 9 och 13 timmar, vilket skulle betyda att jämvikt (dvs full effekt på den givna dosen) uppnås efter cirka 2-3 dygns behandling. Flera studier har emellertid visat att halveringstiden hos friska frivilliga kan variera från 6,4 till 32,4 timmar, vilket innebär att tiden till jämvikt istället blir 1-10 dygn (Tabell I).

Tabell I. Halveringstider för dextropropoxifen och dess metabolit norpropoxifen.

  Halveringstid(timmar)
 DextropropoxifenNorpropoxifenReferens
Friska frivilliga (<28 år) 7,6-32,4 25,3-31,6 8
Patienter (>70 år) 24,0-50,6 25,1-76,3 9
Friska (<28 år) 6,4-26,4 16,3-28,0 10
Friska (>70 år) 1,9-86,8 28,4-106 10

   

Variationen blir således ännu mer uttalad om man även inkluderar patienter över 70 år där halveringstider på 80-90 timmar rapporterats (8, 9, 10). Äldre patienter har även signifikant högre toppkoncentrationer (Figur 1).

Figur 1. Ålder och toppkoncentrationer (ug/l) av dextropropoxifen (D) och norpropoxifen (ND) efter en veckas regelbunden behandling med dextropropoxifenhydroklorid (65 mg tre ggr dagligen) (10).


 
En annan komplicerande faktor är dextropropoxifenets låga och varierande orala biotillgänglighet. Dextropropoxifen metaboliseras i levern, bland annat till norpropoxifen som är farmakologiskt aktiv. Även norpropoxifen har lång halveringstid som hos friska frivilliga kan variera mellan 25 och 33 timmar och hos äldre uppgå till 110 timmar (Tabell I). Denna metabolit elimineras renalt och ackumuleras således vid nedsatt njurfunktion.

Risken för ackumulering av dextropropoxifen och dess metabolit norpropoxifen är särskilt påtaglig hos äldre samt njursjuka patienter (11). Vid leversjukdom ses högre nivåer av moderföreningen medan metabolitnivåerna är lägre, vilket talar för reducerad första-passageelimination och ökad oral biotillgänglighet (12).
Man har ej funnit några signifikanta skillnader mellan män och kvinnor i dextropropoxifenets kinetik (10).

Dextropropoxifen - kinetik

  • Stora interindividuella variationer i kinetik och metabolism
  • Aktiva metaboliter som utsöndras renalt
  • Högre plasmakoncentrationer hos äldre och patienter med nedsatt lever- och njurfunktion
  • Risk för interaktioner

Individuell dostitrering

Dextropropoxifen uppvisar således uttalade interindividuella skillnader i kinetik och metabolism, vilket måste beaktas vid behandling av smärta hos olika patientgrupper.

Äldre patienter och patienter med njurfunktionsnedsättning skall ha lägre doser och längre dosintervall och leversjuka patienter skall ha låga orala doser till följd av den höga bio- tillgängligheten. Individuell dostitrering, noggrann uppföljning och regelbundna dosjusteringar bör alltid ingå vid behandling med dextropropoxifen.

Dextropropoxifen bör, på grund av komplicerad kinetik med uttalade interindividuella variationer samt risk för toleransutveckling ej ges i fasta kombinationer med andra analgetika.

Interaktioner med alkohol och läkemedel

Kliniska iakttagelser talar för att risken för sedering och andningsdepression av dextropropoxifen ökar vid samtidigt alkoholintag.Djurexperimentella studier har visat att den orala biotillgängligheten av dextropropoxifen ökar från 28 till 56% vid samtidig administrering av alkohol (13).

En studie på friska frivilliga har visat 25% ökning av den orala biotillgängligheten av dextropropoxifen vid samtidigt alkoholintag (0,5 g/kg kroppsvikt) motsvarande cirka 10 cl starksprit hos en person med 75 kg kroppsvikt (14). I en annan singeldosstudie sågs inga signifikanta förändringar i halveringstid eller maximal koncentration men en minskning av norpropoxifen/propoxifenkvoten med 36%, vilket sannolikt förklaras av ökad oral biotillgänglighet (15). Det saknas studier som belyser effekten av alkohol vid höga doser av dextropropoxifen. Det kan ej uteslutas att koncentrationen av dextropropoxifen blir högre vid samtidigt alkoholintag till följd av ökad biotillgänglighet, vilket bidrar till allvarliga symtom vid överdosering.

Det är ej kartlagt vilket enzym som är involverat i N-demetyleringen av dextropropoxifen. Det har nyligen visats att ritonavir ökar koncentrationen av dextropropoxifen. Ritonavir metaboliseras av CYP3A4. Det kan således ej uteslutas att detta enzym även styr metabolismen av dextropropoxifen. Dextropropoxifen hämmar metabolismen av karbamazepin och fenytoin samt alifatisk hydroxylering av alprazolam.

In vitro-studier har visat att dextropropoxifen hämmar CYP2D6. Den kliniska betydelsen av denna interaktion är ännu ej helt kartlagd. Kunskapen är relativt ny och här kan man förvänta ytterligare information som kan vara av värde mot bakgrund av att CYP2D6 uppvisar genetisk polymorfism samt är involverat i metabolismen av flera antidepressiva och neuroleptika.

Toxicitet av dextropropoxifen och metaboliten norpropoxifen

Liksom övriga opioider ger dextropropoxifen sedering och andningsdepression som kan hävas med naloxon. Naloxon i upprepade doser och assisterad andning krävs vid överdosering.

Dextropropoxifen och norpropoxifen kan emellertid även ge förlängd atrioventrikulär överledning med bradykardi (16). Symtomen kan inträda redan inom 15 minuter efter en överdos men kan även debutera senare till följd av höga vävnadskoncentrationer och förlångsammad elimination av nordextropropoxifen. Det är emellertid ej belagt om naloxon motverkar hjärttoxiciteten och överledningsrubbningarna, vilket inte är troligt eftersom mekanismen bakom hjärttoxiciteten har tillskrivits dextropropoxifenets och norpropoxifenets membranstabiliserande effekt (17).

Djurexperimentella studier har visat att både dextropropoxifen och norpropoxifen ger EKG-förändringar av samma typ som vid kinidinbehandling och att dessa inte var relaterade till graden av andningspåverkan. Förlängningen av QRS-komplexet korrelerade med plasmakoncentrationen av dextropropoxifen och norpropoxifen. Resultaten talar för att metaboliten norpropoxifen bidrar till kardiotoxiciteten vid överdoser av dextropropoxifen, medan moderföreningen ger både CNS-toxicitet och hjärtpåverkan (18).

Dextropropoxifenets hjärteffekter har även studerats i en dubbelblind placebokontrollerad studie på tio friska frivilliga män som behandlades med dextropropoxifennapsylat 300 mg under 16 dygn. Man fann att preejektionsperioden ökade signifikant i behandlingsgruppen, medan kvoten mellan preejektionsperiod/vänsterkammar-ejektionsperiod, vilket speglar hjärtats kontraktilitet, ej påverkades. Författarnas slutsats är att dextropropoxifen i normal dos vid upprepad administrering ej påverkar hjärtats funktion på friska frivilliga män (19).

Kliniska effektstudier


Mot bakgrund av den stora kliniska användningen av dextropropoxifen finns det påfallande få kontrollerade randomiserade studier. Merparten omfattar singeldosstudier och kan ej förväntas beskriva effekterna och säkerheten på ett optimalt sätt med tanke på dextropropoxifenets och metaboliten norpropoxifens komplicerade kinetik. Full effekt uppnås vid upprepad dosering egentligen först när steady state är uppnådd, dvs för dextropropoxifen efter flera dygn.

Beaver gjorde 1965 en omfattande genomgång av resultaten av samtliga kliniska prövningar av dextropropoxifen och fann belägg för att 65 mg dextropropoxifen hade analgetisk effekt, att 90-120 mg var ekvianalgetiskt med 60 mg kodein och att dextropropoxifen i dessa doser ej var effektivare än 650 mg aspirin (20, 21). När han 18 år senare gjorde en ny genomgång, där resultaten från ytterligare studier inkluderades, fann han ingen anledning att ändra sin tidigare bedömning (22).

Det faktum att man visat ett klart dos-responssamband och signifikanta skillnader från placebo styrker att dextropropoxifen är ett analgetikum men säger lite om effekterna vid upprepad dosering och vid olika diagnoser.

Collins och medarbetare gjorde 15 år senare en systematisk genomgång av samtliga publikationer från perioden 1950-1996 (23). Kriterierna för vilka studier som skulle inkluderas var strikt definierade. Endast randomiserade dubbelblindstudier togs med vid utvärderingen. Behandlingen omfattade dextropropoxifen och placebo eller kombinationen dextropropoxifen plus paracetamol och placebo (för detaljer se extern länk i högermarginalen).

Författarnas konklusion är att för singeldoser av dextropropoxifen på 65 mg är NNT, dvs numbers needed to treat, 7,7 (95% konfidensintervall 4,6-22) för 50% smärtlindring jämfört med placebo, dvs en av åtta patienter med medelsvår smärta kan förväntas få åtminstone 50% smärtlindring. Motsvarande NNT- värde för singeldoser av 65 mg dextropropoxifen-hydroklorid eller 100 mg dextropropoxifennapsylat i kombination med paracetamol var 4,4 (3,5-5,6), vilket antyder potentiering. Konfidensintervallen för enbart dextropropoxifen respektive dextropropoxifen i kombination med paracetamol visade emellertid mycket stor överlappning. För singeldoser på 130 mg var NNT 2,8 (1,8-6,5), vilket stöder tidigare rapporter om dos-responseffekt av dextropropoxifen, men även här var konfidensintervallet stort.

Resultaten antyder även ökad incidens av CNS-biverkningar (yrsel, trötthet och somnolens) för dextropropoxifen i kombination med paracetamol, medan incidensen av illamående och kräkningar ej var signifikant skild från placebo. Incidensen av biverkningar av enbart dextropropoxifen gick ej att beräkna eftersom det inte förelåg några signifikanta skillnader i relativ risk jämfört med placebo.

Den antydda additiva analgetiska effekten när dextropropoxifen kombineras med paracetamol överensstämmer med resultat från tidigare studier (22). Detta motsägs emellertid av en annan systematisk översikt av Li Wan Po A et al. över kliniska prövningar omfattande totalt 2 231 patienter med postoperativ smärta, artrit eller muskuloskeletala smärtor från sammanlagt 26 randomiserade studier. (24). Dessa författare fann inga belägg för att dextropropoxifen i kombination med paracetamol skulle ge bättre effekt än enbart paracetamol. Det förelåg heller inga skillnader i biverkningsincidensen av dextropropoxifen jämfört med kombinationen dextropropoxifen och paracetamol.

Författarna ansluter sig därmed till Miller som redan på 70-talet, men även senare, hävdat att den stora kliniska förbrukningen av fasta kombinationer ej står i rimlig proportion till den obetydliga potentieringen av effekten som erhålls vid kombinationen av dextropropoxifen och paracetamol (25).

Collins och medarbetare (se ovan) har även poolat resultat från metaanalyser av studier av postoperativ smärta och funnit att 65 mg dextropropoxifen plus 650 mg paracetamol har samma analgetiska effekt som 100 mg tramadol men lägre incidens biverkningar samt att 400 mg ibuprofen har lägre NNT än 65 mg dextropropoxifen i kombination med 650 mg paracetamol respektive 100 mg tramadol (23).

Konfidensintervallen är emellertid stora. Det enda analgetikum vars konfidensintervall inte överlappade lägsta gränsen för konfidensintervallet för dextropropoxifen plus paracetamol var ibuprofen, som hade lägst NNT.

Konklusion

Dextropropoxifenets komplicerade kinetik med stora interindividuella variationer samt dess snäva terapeutiska bredd måste beaktas vid behandling. Redan en liten ökning i dos eller samtidigt intag av andra läkemedel eller alkohol kan ge upphov till allvarliga och snabbt insättande biverkningar. Otillräcklig behandlingseffekt kan leda till att patienten förgäves ökar dosen. Dessa fakta samt det stora antalet dödsfall som relateras till intag av dextropropoxifen gör att förskrivning bör ske med största försiktighet.

Faktaruta dextropropoxifen

 Generellt restriktiv förskrivning

  • Individuell dostitrering
  • Kontinuerlig uppföljning och dosjustering
  • Lägre doser till äldre och patienter med nedsatt njurfunktion
  • Informera patienten om att ej dricka alkohol inom 1 dygn före eller efter intag av dextropropoxifen  

Riskfaktorer

  • Hög ålder
  • Njursjukdom
  • Alkohol
  • Interaktioner


Samtliga idag registrerade analgetika har från klinisk säkerhetssynpunkt både nackdelar och fördelar. Val av analgetika måste styras utifrån diagnos och typ av smärta samt anpassas till den individuella patientens behov. Identifiering av mekanism för uppkomsten av smärtan ökar möjligheten till ett optimalt utnyttjande av tillgängliga farmakologiska och icke-farmakologiska metoder för behandling av smärta och minskar riskerna för felaktig användning och onödiga biverkningar. Kodein, dextropropoxifen och tramadol samt NSAID-preparat och paracetamol har samtliga både fördelar och nackdelar som måste vägas in vid nytta-riskbedömningen vid val av analgetika.

Det finns idag ett flertal konsensusdokument som utifrån smärtfysiologiska mekanismer beskriver principerna för handläggningen av olika typer av akut och kronisk smärta av benign och malign genes.

Läkemedelsverket, Socialstyrelsen och Rättsmedicinalverket har under våren 1999 haft ett informationsmöte om problematiken kring det stora antalet dödsfall i samband med dextropropoxifenintag. En utredning pågår för att närmare kartlägga vilka olika åtgärder som bör vidtas för att minska förskrivningen.

Referenser

  1. Lawson AAH, Northridge DB. Dextropropoxyphene overdose: epidemiology, clinical presentation and management. Medical Toxicol 1987;2:430-44.
  2. Segest E, Harris CN, Bay H. Dextropropoxyphene deaths in Denmark from the health authority point of view. Medicine& Law 1993;12:141-51.
  3. Haig S 12 years on: Co-proxamol revisited. Lancet 1996;347:1840-1.
  4. Bowen D (ed) Distalgesic; safety and efficacy. Human Toxicol 1984;3(suppl):1S-23S.
  5. Torell E, Irestedt B, Persson H, Sjöberg G. Poisining with analgesics. Läkartidningen 1996;93:1955-60.
  6. Shenfield GM, Jones AN Paterson JW. Effect of restrictions on prescribing patterns for dextropropoxyphene. Br Med J 1980;281:651-3.
  7. Soumerai SB, Avorn J, Gortmaker S, Hawley S. Effect of government and commercial warnings on reducing prescription misuse: the case of propoxyphene. Am J Public Health 1987;77:1518-23.
  8. Brösen K, Gram LF, Schou J, Larsen NE, Thamssen P. Dextropropoxyphene kinetics after single and repeated oral doses in man. Eur J Clin Pharmacol 1985;29:79-84.
  9. Crome P, Gain R, Ghurye M, Flanagan RJ. Pharmacokinetics of dextropropoxyphene and nordextropropoxyphene in elderly hospital patients after single and multiple doses of Distalgesic. Preliminary analysis of results. Human Toxicol 1984;3(suppl):41S-48S.
  10. Flanagan RJ, Johnston A, White AST, Crome P. Pharmacokinetics of dextropropoxyphene and nordextropropoxyphene in young and elderly volunteers after single and multiple dextropropoxyphene dosage. Br J Clin Pharmacol 1989;28:463-9.
  11. Gibson TP, Giacomini KM, Briggs WA, Whitman W, Levi G. Propoxyphene and norpropoxyphene plasma concentrations in the anephric patient. Clin Pharmacol Therap 1980;27:665-70.
  12. Giacomini KM, Giacomini JC, Gibson TP, Levy G. Propoxyphene and norpropoxyphene plasma concentrations after oral propoxyphene in patients with and without surgically constracted portacaval shunts. Clin Pharmacol Ther 1980;28:417-24.
  13. Oguma T, Levy G. Acute effect of ethanol on hepatic first pass elimination of propoxyphene in rats. J Pharmacol Exp Ther 1981;219:7-13.
  14. Girre C, Hirschhorn M, Bertaux L, Palombo S, Dellatolas F, Ngo R, Moreno M, Fournier P. Enhancement of propoxphene bioavailability by ethanol. Relation to psychomotor and cognitive function in healthy and cognitive function in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1991;41:147-52.
  15. Sellers EM, Hamilton CA, Kaplan HL, Degani NC, Foltz RL. Pharmacokinetic interaction of propoxyphene with ethanol. Br J Clin Pharmacol 1985;19:398-401.
  16. Inturrissi CE, Colburn WA, Verebey K, Dayton HE, Woody GE, O'Brien CP. Propopxyphene and norpropoxyphene kinetics after single and repeated doses of propoxyphene. Clin Pharm Ther 1982;31:157-67.
  17. Henry JA, Cassidy SL. Membrane stabilizing activity: a major cause of fatal poisoning. Lancet, 1986;i:1414-7.
  18. Lund-Jacobsen H. Cardio-respiratory toxicity of propoxyphene and norpropoxyphene in conscious rabbits. Acta Pharmacol Toxicol 1978;42:171-8.
  19. Lang-Jensen T, Thisted B, Krantz T, Sorensen MB, Jacobsen E, Angelo HR. Cardiovascular function measured by ultrasound Doppler in healthy young men after ingestion of dextropropoxyphene napsylat. Pharmacol Toxicol 1989;64:228-32.
  20. Beaver WT. Mild analgesics: a review of their clinical pharmacology (Part I). Am J Med Sci 1965; 250:577-604.
  21. Beaver WT. Mild analgesics: a review of their clinical pharmacology (Part II). Am J Med Sci 1966;251:576-99.
  22. Beaver WT. The analgesic efficacy of dextropropoxyphene and dextropropoxyphene- containing combinations: a review. Human Toxicol. 1984;3(suppl):191S-220S.
  23. Collins SL, Edwards JE, Moore RA, Mcquay HJ. Single-dose dextropropoxyphene in post operative pain: a quantitative systematic review. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:10712.
  24. Li Wan Po A, Zhang WY. Systematic overview of co-proxamol to assess analgesic effects of addition of dextropropoxyphene to paracetamol. Br Med J 1997;315:1565-71.
  25. Miller RR. Propoxyphene: a review. Am J Hosp Pharm 1977;34:413-23.


 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies