Johannesört kan ge oönskade interaktioner med många viktiga läkemedel

den 18 oktober 1999

Extrakt av johannesört (Hypericum perforatum) ingår som beståndsdel i flera naturläkemedel som försäljs fritt i Sverige. Minskade effekter av warfarin, ciklosporin och teofyllin har rapporterats i samband med användning av johannesört. Interaktioner mellan johannesört och digoxin (minskade serumkoncentrationer av digoxin) respektive p-piller (förekomst av genombrottsblödning) har även rapporterats.

Mekanismen bakom interaktionerna kan vara att johannesört ökar aktiviteten hos ett brett spektrum av olika enzym som metaboliserar läkemedel (s k enzyminduktion). Även serotoninergt syndrom av antidepressiva läkemedel i samband med johannesört har beskrivits.

En farmakodynamisk interaktion misstänks i det senare fallet. Noggrann anamnes vad gäller läkemedel inklusive naturläkemedel är viktigt för att förebygga/undvika allvarliga biverkningar. Patienter som står på livsviktig medicinering med smalt terapeutiskt spektrum uppmanas att informera sin läkare i samband med johannesörtbehandling . Läkarkåren uppmanas att anmäla misstänkta fall av interaktioner mellan johannesört och andra läkemedel till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket utreder nu konsekvenserna av dessa interaktioner.

Bakgrund

Extrakt av johannesört (Hypericum perforatum) ingår som beståndsdel i naturläkemedel som försäljs fritt i Sverige. Det ingår i de godkända naturläkemedlen Movina, Hypermin, Calmigen, Neurokan, Kira och Esbericum. Preparaten är traditionellt använda mot lindrig oro, tillfälliga insomningsbesvär och lätt nedstämdhet.

I Information från Läkemedelsverket (1) publicerades fyra svenska fall av minskad warfarineffekt efter påbörjad behandling med johannesört. Därefter har vi fått ytterligare några rapporter om interaktioner med warfarin. Det finns senare också väldokumenterade fallrapporter om minskad effekt av ciklosporin och teofyllin vid samtidig behandling med johannesört (2, 3). Nyligen har vi från tillverkare fått kännedom om tiotalet fall av genombrottsblödning vid samtidig medicinering med p-piller och johannesört. Informationen om interaktioner mellan johannesört och andra läkemedel är tillgänglig på vår hemsida (4).

Interaktioner/biverkningar

Farmakokinetiska interaktioner

I samtliga fall av interaktion har minskad effekt och/eller minskade plasmakoncentrationer av de aktuella läkemedlen rapporterats, vilket tyder på att substanser i johannesörtpreparaten är inducerare av levermetabolism. De läkemedel med vilka en interaktion observerats är, med undantag av digoxin, sådana som elimineras i hög grad via metabolism. Det tycks som om flera av cytokrom P450-systemets isoenzym påverkas av johannesört.

  • Interaktion med ciklosporin (3) och p-piller samt ökad utsöndring av 6-beta-hydroxykortisol (6, 7) visar på en ökad aktivitet hos isoenzymet cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4) som är ett enzym som metaboliserar ett stort antal läkemedel.
  • För teofyllin föreligger en fallrapport där en kvinna som sedan länge var stabiliserad på en dos av teofyllin fick öka dosen betydligt (från 600 mg/dag till 1 600 mg/dag) för att uppnå önskade plasmakoncentrationer efter att ha börjat med intag av ett johannesörtpreparat (2). Vid utsättning av johannesörtpreparatet ökade plasmanivåerna av teofyllin och dosen justerades åter. I in vitro-studier utförda med rent hypericin observerades en dosberoende inducerande effekt. Dessa data tyder på en induktion av enzymet CYP1A2.
  • Minskad effekt av warfarin tyder på en induktion av enzymet CYP2C9.
  • För amitriptylin och nortriptylin har en minskning av plasmakoncentrationerna med 20 respektive 40% observerats efter 14 dagars behandling med johannesört (5), vilket skulle kunna bero på en induktion av enzymen CYP2C19 och 3A4.
  • Upprepad dosering med johannesört under tio dagar sänkte även plasmakoncentrationerna av digoxin med 25-30%. Digoxin elimineras endast till en mycket liten del via metabolism och mekanismen bakom detta skulle därför kunna vara en induktion av transportproteinet p-glykoprotein, P-gp (5).

Tillgängliga farmakokinetiska data samt biverkningsrapporter tyder på att substanser i johannesörtpreparat inducerar ett flertal läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-isoenzym samt möjligen även transportproteinet P-gp. Detta innebär risk för interaktion i form av minskade nivåer och minskad effekt av ett stort antal övriga läkemedel som metaboliseras via dessa enzym.

Farmakodynamiska interaktioner - serotoninergt syndrom - efter behandling med antidepressiva och johannesört

Kliniskt konstaterat centralt serotoninergt syndrom har rapporterats i USA hos fem äldre patienter (64-84 år, två kvinnor och tre män) som tagit johannesört i kombination med antidepressiva (8). Fyra patienter stod på sertralin och en patient hade nefazodon innan johannesört lades till behandlingen mot depression. Inom 2-4 dagar av kombinationsbehandlingen utvecklade patienterna symtom som illamående, kräkningar, magsmärtor, oro, konfusion, känsla av rastlöshet och irritation. Samtliga symtom försvann inom ungefär en vecka efter det att man upphört med kombinationsbehandlingen, med eller utan behandling med cyproheptadin, en serotoninantagonist. Samtliga fyra patienter som behandlades med sertralin kunde senare återuppta behandlingen med detta antidepressiva medel utan problem, medan patienten med nefazodon senare valde behandling med enbart johannesört utan några problem.

Serotoninergt syndrom är ett allvarligt tillstånd som orsakas av överskott på serotonin. De fem patienter som beskrivits ovan utvecklade symtom på centralt serotoninergt syndrom - två patienter fick uppsöka akutklinik - som innefattar psykiska förändringar, tremor, autonom instabilitet, mag-tarmbesvär, huvudvärk, myalgi och motorisk oro. Tillståndet kan ha fatalt förlopp, särskilt hos äldre (9).

Referenser

  1. Stjernberg E, Thulin G, Hovstadius P. PK-stegring under Waranbehandling efter påbörjad behandling med Johannesört. Information från Läkemedelsverket 1998;9(8):10. Se länk i högerspalten.
  2. Nebel A, Schneider BJ, Baker RK, Kroll DJ. Potential metabolic interaction between St. John’s wort and theophylline [letter]. Ann Pharmacother 1999;33:502.
  3. Personlig kommunikation: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte.
  4. Gerdén B, Mortimer Ö. Viktigt med ökad uppmärksamhet på interaktion mellan johannesört och läkemedelssubstanser. Se länk i högerspalten.
  5. Personlig kommunikation: Ivar Roots. Institute of Clinical Pharmacology, Berlin, Germany.
  6. Roby A, Kantor E, Anderson G, Burstein A. St. Johns Wort impact on CYP3A4 activity [Abstract]. NCDEV, 39th Annual Meeting, Boca Raton, Florida, June 1-4 1999.
  7. Kerb R, Bauer S, Brockmöller J, Roots I. Urinary 6-b -hydroxycortisol excretion rate is affected by treatment with hypericum extract [Abstract]. Eur J Clin Pharmacol, 1997;52:A186.
  8. Lantz MS, Buchalter E, Giambanco V. St. John’s wort and antidepressant drug interactions in the elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999;12:7-10.
  9. Martin TG. Serotonin syndrome. Ann Emerg Med 1996; 28: 520-6.

 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies