Warfarinbehandling kan ha negativ effekt på benbildningen

den 11 maj 1999

En misstänkt biverkan av warfarin har utretts vid den regionala biverkningsenheten och läkemedelsinformationscentralen vid Huddinge sjukhus.

Fallrapport

En 37-årig kvinna har behandlats sedan länge med warfarin på grund av ventromboser. Koagulationsutredning gav inga patologiska fynd. I augusti 1997 råkade patienten ut för en komplicerad talusfraktur med subtalarluxation, vilken reponerades och gipsades. Röntgen tre månader senare visade inga tecken på callusbildning. Efter misstanke om att warfarin orsakat den förlängda läkningstiden av frakturen insattes istället lågmolekylärt fraktionerat heparin i form av Fragmin. Ett par månader senare visade röntgen och MR en klar förbättring, med begynnande läkning. Smärtan i foten minskade och mobiliteten ökade.

In vivo-studier

Axiell och perifer bentäthetsmätning gjordes på 40 manliga warfarinbehandlade patienter samt 40 kontroller individuellt matchade med hänsyn till ålder, sjukdom och annan läkemedelsterapi (1). Vid den individuella matchningen hade man vinnlagt sig om att kontrollerna väsentligen skulle motsvara de studerade patienterna utom just ifråga om warfarinbehandling. Indikationen för warfarinbehandling var förmaksflimmer, hjärtklaffsprotes, återkommande venös tromboembolism samt by pass-kirurgi. Minskad bentäthet sågs hos warfarinbehandlade patienter men någon relation till dos eller behandlingsduration kunde ej påvisas. Man drog slutsatsen att lägre nivåer av osteokalcin - på grund av defekt vitamin K-metabolism som föreligger hos warfarinbehandlade patienter - kan spela en roll för uppkomsten av benförlust.

Kumarinderivatens effekt på benbildningen

Djurstudier

Effekten av behandling med heparin (2,5 mg per kg kroppsvikt och dag) och dikumarol (2 mg per kg kroppsvikt och dag) på bennybildningen har studerats på kanin och hund i en modell där en del av den vänstra höftbenskammen bortopererats (2). Tillförsel av antikoagulantia medförde fördröjd benbildning.

Dikumarol 0,125 mg per dag gavs till råttor med inducerad metatarsalbensfraktur (3). En minskad benbildning sågs under cirka två veckor. Den totala callusstorleken påverkades emellertid ej. Aktiviteten av vissa enzymer involverade i vitamin K-cykeln samt benbildningsprocessen, såsom glukos-6-fosfatdehydrogenas och alkaliskt fosfatas, sågs minska i delar av periostet.

Mekanismen oklar

Två proteiners eventuella roll för benbildningen har diskuterats. Osteokalcin är ett benspecifikt protein, medan matrix-Gla-protein (MGP) finns i många vävnader. Båda proteinerna är vitamin K-beroende. Osteokalcin och MGP har i vissa studier visats ha en nyckelroll för benbildning (4, 5). I motsats till detta har en ökad benbildning observerats hos möss som saknat osteokalcin (6).

Hög- och lågmolekylärt heparins effekt på benbildningen

Osteoporos är en väldokumenterad biverkan vid långtidsbehandling med ofraktionerat heparin. I t ex en kohortstudie (7) undersöktes effekten av långtidsbehandling med heparin (över en månad) på bentätheten i ländryggraden. Tjugofem kvinnor som fick heparin under graviditet och 25 matchade kontroller som nyligen fått barn deltog i studien. Man mätte bentätheten i tre lumbalkotor på samma sätt hos patienter och kontrollfall. Heparinbehandlade patienter hade en signifikant lägre bentäthet jämfört med obehandlade utan att någon korrelation till dos eller behandlingsduration kunde påvisas.

Behandling med lågmolekylärt heparin anses kunna ha en lägre potential än ofraktionerat heparin att bidra till utvecklingen av osteoporos (8). Det finns dock fallrapporter som beskriver utveckling av osteoporos samt patologiska frakturer i ländkotan efter behandling med lågmolekylärt heparin under tre månader (8).

Sammanfattning

En kontrollerad humanstudie har rapporterat minskad bentäthet hos warfarinbehandlade patienter. In vitro- och djurstudier antyder att antagonister till vitamin K-cykeln, som warfarin eller dikumarol, påverkar de vitamin K-beroende proteiner som kan behövas för benbildningen. Mekanismen för warfarins påverkan på benbildningen är dock inte klarlagd. I det beskrivna fallet skulle möjligen den uteblivna frakturläkningen kunna förklaras av warfarinbehandlingen. För att säkerställa ett eventuellt orsaksförhållande mellan minskad bentäthet och warfarinbehandling krävs fler kontrollerade studier.

Författare

Per Dalén
Avd för Klinisk Farmakologi
Huddinge sjukhus 

Kerstin Blomgren
Biverkningsenheten
Huddinge sjukhus

Joachim Bauer
Storvretens vårdcentral
Tumba

Referenser

  1. Philip WJ, Martin JC, Richardson JM, Reid DM, Webster J, Douglas AS. Decreased axial and peripheral bone density in patients taking long-term warfarin. QJM 1995;88:635-40.
  2. Stinchfield F, Sankaran B, Samilson R. The effect of anticoagulant therapy on bone repair. J Bone Joint Surg 1955;28-A:270-82.
  3. Dodds RA, Catterall A, Bitensky L, Chayen J. Effects on fracture healing of an antagonist of the vitamin K cycle. Calcified Tissue International 1984;36:233-8.
  4. Barone L, Aronow M, Tassinari M. Differential effects of warfarin on mRNA levels of developmentally regulated vitamin K dependent proteins, osteocalcin, and matrix GLA protein in vitro. J Cell Physiol 1994;160:255-64.
  5. Koshihara Y, Hoshi K. Vitamin K2 enhances osteocalcin accumulation in the extracellular matrix of human osteoblasts in vitro. Journal of Bone & Mineral Research 1997;12:431-8.
  6. Ducy P, Desbois C, Boyce B et al. Increased bone formation in osteocalcin-deficient mice. Nature 1996;382(6590):448-52.
  7. Douketis JD, Ginsberg JS, Burrows RF, Duku EK, Webber CE, Brill-Edwards P. The effects of long-term heparin therapy during pregnancy on bone density. A prospective matched cohort study. Thrombosis & Haemostasis 1996;75:254-7.
  8. Sivakumaran M, Ghosh K, Zaidi Y, Hutchinson RM. Osteoporosis and vertebral collapse following low-dose, low molecular weight heparin therapy in a young patient. Clinical & Laboratory Haematology 1996;18:55-7.
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies