Kodeinintoxikation vid terapeutiska doser på grund av hög aktivitet av enzym CYP2D6

den 15 december 2006

”Ultrasnabba metaboliserare” löper ökad risk för biverkningar vid terapeutiska doser av kodein på grund av höga morfinhalter i kroppen. Ammande mödrar bör vara uppmärksamma på tecken på morfinintoxikation hos barnet.

Kodein är ett analgetikum med central verkningsmekanism. Hos så kallade ”ultrasnabba metaboliserare” (omkring 1 % av den kaukasiska populationen) kan större mängder av aktiva metaboliter, till exempel morfin, bildas även vid terapeutiska doser av kodein. Ett fall av morfinintoxikation hos en sådan patient har rapporterats vid terapeutiska kodeindoser. Ett fall av letal morfinintoxikation hos ett spädbarn som exponerats för morfin via bröstmjölk har också rapporterats, där modern var ultrasnabb metaboliserare och medicinerade med terapeutiska doser av kodein. Ammande mödrar som behöver kodein bör därför använda lägsta möjliga dos samt noggrant observera barnet för möjliga symtom/tecken på morfinöverdosering.

Kodein är ett analgetikum och ett hostlindrande läkemedel med central verkningsmekanism.

Läkemedlet metaboliseras främst genom glukuronidering men mindre metabolismvägar omfattar O-demetylering till de aktiva metaboliterna morfin och sedan morfin-6-glukuronid, och N-demetylering till norkodein. O-demetyleringen katalyseras av enzymet CYP2D6 och N-demetyleringen katalyseras av CYP3A4 (1).  Kodein är sannolikt verksamt genom att det O-demetyleras till morfin via enzymet CYP2D6 (2).

Långsamma metaboliserare

Omkring 7 % av den kaukasiska populationen i Norden är ”långsamma metaboliserare” och saknar ett fungerande CYP2D6-enzym på grund av sin genuppsättning. För de flesta läkemedel som bryts ned av CYP2D6 är modersubstansen aktiv, vilket innebär att långsamma metaboliserare riskerar att få högre koncentration av läkemedlet och därmed biverkningar. Dock, i fallet kodein kan dessa individer få sämre effekt på grund av utebliven bildning av den aktiva metaboliten morfin (2).

Ultrasnabba metaboliserare

Omkring 1 % av den kaukasiska populationen är ”ultrasnabba metaboliserare” (3). Ultrasnabba metaboliserare har en eller flera dupliceringar av sina CYP2D6-kodande gener och har därför markant förhöjd CYP2D6-aktivitet (3,4). Efter intag av kodein, får dessa individer förhöjda koncentrationer av morfin och löper därför ökad risk för morfinrelaterade biverkningar (4–6). Risken för biverkningar blir ännu större om patienten samtidigt har nedsatt njurfunktion som kan leda till ökad koncentration av den aktiva metaboliten morfin-6-glukuronid (7).

Tecken på överdosering av morfin är knappnålsstora pupiller, andningsdepression och lågt blodtryck. Cirkulationsrubbningar och koma kan inträffa i allvarliga fall.

Intoxikation vid terapeutiska kodeindoser

Ett fall av morfinintoxikation hos en ultrasnabb metaboliserare har rapporterats vid terapeutiska kodeindoser. Intoxikationen uppstod på grund av patientens CYP2D6-genuppsättning, i kombination med CYP3A4-enzymhämning av andra mediciner och en tillfällig reduktion av njurfunktionen (7).

Fallet gällde en 62-årig man som behandlades med ceftriaxon, klaritromycin och vorikonazol för pneumoni och kodein 25 mg tre gånger dagligen mot hosta. Han utvecklade livshotande opioidintoxikation med nedsatt medvetande och minskad syresaturation. Hans pupiller var miotiska. Han hade också ökade serumkreatininnivåer som normaliserades efter hydrering. Patienten återhämtade sig efter naloxonbehandling.

CYP2D6-genotypning visade att patienten hade minst tre fungerande alleler. Han hade högre än förväntade nivåer av de O-demetylerade metaboliterna såsom morfin. Ett fenotypningstest med dextrometorfan visade en hög CYP2D6-aktivitet och en låg CYP3A4-aktivitet.

Morfinintoxikation hos ett ammat spädbarn

Kodein passerar över i modersmjölk. I normalfallet är risken för påverkan på barnet osannolik med terapeutiska doser. Dock bildas aktiva metaboliter, till exempel morfin, från kodein med stor individuell skillnad.

Nyligen inträffade ett fall av letal morfinintoxikation hos ett ammat spädbarn i Kanada (8).

Modern hade ordinerats en kombination av kodein och paracetamol mot värk efter episiotomi, men var i övrigt frisk, liksom det nyfödda gossebarnet. Förskrivningen gällde 60 mg kodein och 500 mg paracetamol fyra gånger dagligen första dagen och halva dosen från och med andra dagen.

Modern tog läkemedlet i två veckor. Det nyfödda barnet blev mycket sömnigt. På sjunde dagen blev det svårare att amma barnet och han blev mer letargisk. På trettonde dagen avled pojken. Obduktionen visade mycket toxiska morfinnivåer – tio gånger över dem som ses vid smärtbehandling av nyfödda efter operation. Morfinnivåerna i mjölken var också tio gånger högre än dem som uppmäts efter vanlig dosering till mödrar. Genotypning visade att modern var en ultrasnabb metaboliserare av CYP2D6.

Ammande mödrar som behöver kodein bör därför använda lägsta möjliga dos samt informeras att noggrant observera barnet för möjliga symtom/tecken på morfinöverdosering såsom somnolens, små pupiller, amningssvårigheter, slapphet och andningspåverkan, och att kontakta sjukvården vid misstanke om morfinintoxikation. Den genetiska uppsättningen för CYP2D6 kan bestämmas med genotypning.

Referenser

  1. Yue QY, Hasselström J, Svensson JO, et al. Pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Caucasian healthy volunteers: comparisons between extensive and poor hydroxylators of debrisoquine. Br J Clin Pharmacol 1991;31:635–42.
  2. Sindrup SH, Brosen K. The pharmacogenetics of codeine hypoalgesia. Pharmacogenetics 1995;5:335–46.
  3. Dahl ML, Johansson I, Bertilsson L, et al. Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population. Analysis of the molecular genetic basis. J Pharmacol Exp Ther 1995;274:516–20.
  4. Yue QY, Alm C, Svensson JO, et al. Quantification of the O- and N-demethylated and the glucuronidated metabolites of codeine relative to the debrisoquine metabolic ratio in urine in ultrarapid, rapid, and poor debrisoquine hydroxylators. Ther Drug Monit 1997;19:539–42.
  5. Dalén P, Frengell C, Dahl ML, et al. Quick onset of severe abdominal pain after codeine in an ultrarapid metabolizer of debrisoquine. Ther Drug Monit 1997;19:543–4.
  6. Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, et al. Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication. Pharmacogenomics J 2006 Jul 4; [Epub ahead of print].
  7. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351:2827–31.
  8. Koren G, Cairns J, Chitavat D, et al. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 2006;368:704.
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies