Sammanfattning av Rotarix och RotaTeq

den 15 december 2006

Två olika vacciner mot rotavirus-gastroenterit har godkänts i Europa. Vaccinerna anses vara likvärdiga vad avser skyddseffekt, immunogenicitet och säkerhet, baserat på nuvarande dokumentation.

Bakgrund

Rotavirus är den enskilt viktigaste orsaken till allvarlig, akut gastroenterit hos spädbarn och barn i hela världen, med en högsta incidens mellan sex och 24 månaders ålder i industrialiserade länder. Totalt dör cirka 600 000 barn i världen varje år till följd av rotavirusdiarré, varav 85 % i utvecklingsländerna (1). Morbiditeten i rotavirus–gastroenterit (RV-GE) i industrialiserade länder är också betydande med cirka 1,8 miljoner kliniska konsultationer och 233 000 sjukhusinläggningar årligen (2). I en barndiarréstudie i Sverige på 1980-talet visades att rotavirus svarade för cirka 45 % av alla akuta diarrésjukdomar hos svenska barn och mer än 50 % av gastroenteriter som föranledde sjukhusvård (3).

Rotavirus är ett RNA-virus tillhörande reovirusfamiljen. Av dess elva virusproteiner inducerar de två yttre kapsidproteinerna, VP4 (P-protein) och VP7 (G-protein) neutraliserande antikroppar. Baserat på dessa två proteiner klassificeras rotavirus i olika G- och P-serotyper. Totalt har 10 G- och 11 P-typer isolerats från människa (4). I ett globalt perspektiv är det G-typerna G1, G3 och G4 i förening med P8 och G2 i förening med P4 som dominerar. G9 har ökat kraftigt under de senaste åren och representerar nu den fjärde vanligaste G-typen globalt sett. I en svensk studie fann man att G1 var den vanligast förekommande serotypen hos barn (72 %) följd av G9 (20 %) (5). Distributionen av G-/P-typer varierar kraftigt geografiskt och över tiden.

Återkommande rotavirusinfektioner förekommer, men är i allmänhet lindrigare än primär-infektionen. Skyddseffekten förefaller öka med antalet genomgångna infektioner. Betydelsen av korsskydd mellan olika G/P-serotyper är inte helt klarlagd, men ett visst skydd mot heterolog infektion efter genomgången primärinfektion har visats (6). Detta korsskydd tycks breddas med upprepade infektioner. Mekanismen bakom skyddet är inte väldefinierad och inget immunologiskt korrelat till protektion har identifierats. Sannolikt spelar det lokala immunsvaret i tarmen en avgörande roll, varför orala vacciner har utvecklats. Data tyder på att serotypspecifika neutraliserande antikroppar mot VP7 och VP4 i serum har betydelse för skydd mot RV–GE. Även antikroppar mot andra rotavirusproteiner och cellmedierad immunitet spelar sannolikt en viss roll.

Vacciner mot gastroenterit orsakad av rotavirus

Mot bakgrund av den stora globala sjukdomsbördan orsakad av rotavirus har WHO haft rotavirusvaccin högt på prioriteringslistan. Ett första rotavirusvaccin (Rotashield) godkändes 1998 i USA och inkluderades i det generella barnvaccinationsprogrammet. I juli 1999, nio månader efter godkännandet, drogs vaccinet tillbaka från marknaden efter att fall av tarminvagination associerats med vaccination. Risken uppskattades till 1/10 000 vaccinerade barn. Huruvida vaccinet verkligen gav upphov till invagination i sällsynta fall blev aldrig helt klarlagt. Baserat på riskanalyser rekommenderades storskaliga studier (> 60 000 barn) för nya vaccinkandidater för att säkerställa att risken för invagination var mindre än för Rotashield.

Hittills har två vaccintillverkare antagit utmaningen att utveckla ett rotavirusvaccin och genomfört kliniska studier inkluderande mer än 60 000 barn. Efter bedömning av effekt och säkerhetsdokumentation har två nya vacciner mot rotavirus-gastroenterit godkänts i Europa.

Komposition och dosering

De två vacciner som godkänts är Rotarix (GlaxoSmithKline) och RotaTeq (Sanofi Pasteur MSD). Båda vaccinerna ska ges oralt till barn från sex veckors ålder. Rotarix är ett levande monovalent vaccin, baserat på en human G1P(8)-stam (RIX4414) som attenuerats genom upprepad cellpassage, medan RotaTeq är ett levande attenuerat pentavalent vaccin innehållande human-bovina reassorterade rotavirusstammar (Tabell I).

Tabell I. Översikt över komposition och dosering av de båda rotavirusvaccinerna.

 

Rotarix

RotaTeq

Typ

Oralt, levande attenuerat, monovalent

 

Oralt, levande attenuerat, pentavalent

Innehåll

106.0 CCID50 G1P[8] producerat på Vero-celler1

G1P[5] 2,2 x 106 IU2

G2P[5] 2,8 x 106 IU

G3P[5] 2,2 x 106 IU

G4P[5] 2,0 x 106 IU

G6P[8] 2,3 x 106 IU

 

Läkemedelsform

Pulver och lösningsmedel för oral suspension (1 ml)

Oral lösning (2 ml)

 

Antal doser

 

2

 

3

 

Vaccinationsschema

Dos 1 från 6 veckor

Dos 2 minst 4 veckor senare

 

Vaccinationen måste vara avslutad före 24 v ålder

Dos 1 från 6 veckor

Dos 2 och 3 ges med 4 veckors intervall

Vaccinationen måste vara avslutad före 26 v ålder

1CCID50 = Cell Culture Infective Dose, dvs. virusmängd som infekterar 50 % av cellerna i cellkultur.
2Fetstil anger RV-protein av human typ, övriga är av bovin typ.

I Rotarix ingår endast en rotavirusstam av humant ursprung eftersom naturlig infektion inducerar ett visst korsskydd mot andra G/P-serotyper. Stammen representerar också den vanligast förekommande serotypen (G1P[8]). Vaccinviruset replikerar bra i tarmen. Mer än 50 % av vaccinerade barn utsöndrar virala antigenpartiklar efter första dosen, varav 17 % var positiva för levande vaccinvirus. Två doser visades medföra signifikant skyddseffekt.

För RotaTeq var strategin istället att framställa ett vaccin som innehöll humana ytproteiner från de fem vanligast förekommande rotavirusserotyperna (G1-G4, P8) på basen av en bovin stam (WC3). Den bovina stammen är naturligt attenuerad i människa men medför i sig inte ett brett korsskydd. WC3 växer mindre bra i tarmen och färre än 10 % av immuniserade barn utsöndrade vaccinvirus i faeces efter den första dosen. Den aggregerade virustitern för vaccination är högre än för Rotarix och tre doser har visats framkalla skyddseffekt.

Skyddseffekt

För båda vaccinerna har omfattande kliniska prövningar genomförts, vilka visade på en signifikant skyddseffekt mot RV-GE oavsett svårighetsgrad och mot allvarlig RV-GE (Tabell II). Skyddseffekten var genomgående högre mot allvarlig RVGE än mot all RV-GE oavsett svårighetsgrad. Vidare påvisades en signifikant reduktion av sjukhusinläggningar och akutbesök till följd av rotavirusdiarré. Notabelt är att sjukhusvård till följd av diarré oavsett orsak av barn yngre än ett år också minskade signifikant, 58,9 % (95 % CI: 51,7, 65,0) för RotaTeq (11) och 42 % (95 % CI: 28,6, 53,1) för Rotarix (10), vilket visar att rotavirus orsakar en signifikant andel av allvarliga diarrésjukdomar.

Tabell II. Sammanfattning av skyddseffekt mot RV-GE för Rotarix och RotaTeq (9-11).

 

Rotarix

RotaTeq

Skyddseffekt, all RV-GE

73,0 % (27,1; 90,9)

N = 245/1232

Alla serotyper ingick i analysen

 

71,8 (64,5, 77,8)

N = 2 208/2 308

Alla serotyper ingick i analysen

 

Skyddseffekt, allvarlig1 RV-GE

 

84,7 % (71,7; 92,4) N = 9,009/8,858

Alla serotyper ingick i analysen

 

98,0 % (88,3; 100,0)

N = 198/2 271

Endast serotyp G1-4 ingick i analysen

Skyddseffekt, RV-GE som orsakat sjukhusinläggning

 

 

85,0 % (69,6; 93,5)

N = 9,009/8,858

Alla serotyper ingick i analysen

95,8 (90,5; 98,2)

N = 28,646/28,488

Endast serotyp G1-4 ingick i analysen

 

1För Rotarix användes Vesikaris 20-poängsskala för att bedöma svårighetsgraden och för RotaTeq användes en 24-poängsskala.
2N = antal försökspersoner i vaccingrupp/placebogrupp.

Svårighetsgraden av RV-GE definierades olika i studierna: för Rotarix användes Vesikaris 20-poängsskala (7) och för RotaTeq användes en 24-poängsskala enligt Duffy et al. (8). Den skillnad i skyddseffekt mot allvarlig rotavirusdiarré som observerades mellan de båda vaccinerna beror sannolikt på de olika klassifikationerna av sjukdomens svårighetsgrad och de studerade populationerna. Effektstudierna av Rotarix utfördes till största delen i Latinamerika, medan studierna av RotaTeq utfördes i USA och Finland.

Serotypspecifik skyddseffekt analyserades också. Serotyp G1P[8] dominerade i samtliga studier. Baserat på studiedata kunde skyddseffekt visas mot de vanligast förekommande serotyperna, G1-G4 och G9 för RotaTeq och G1, G3 och G9 för Rotarix. Med stöd av kompletterande data efter godkännandet av Rotarix har EMEAs vetenskapliga kommitté (CHMP) godtagit en metaanalys av flera studier vad gäller skyddseffekt mot G2 och rekommenderat att denna G-typ också inkluderas i indikationen för Rotarix. 

Ingen säker skillnad vad gäller serotypspecifik effekt kan anses visad mellan vaccinerna, med reservation för att dokumentationen för G2 och G4 ännu är relativt begränsad för båda vaccinerna. Värt att notera är att signifikant skyddseffekt kunde visas för både Rotarix och RotaTeq mot G9.

Skyddseffekt över två säsonger

För båda vaccinerna har man studerat skyddseffekten under första och andra året efter vaccination. Även om skyddseffekten är något lägre under andra säsongen, tyder tillgängliga data på att skyddet varar åtminstone två år för båda vaccinerna.

Immunogenicitet

Något serologiskt korrelat till skydd för rotavirusvacciner eller för sjukdomsinducerad immunitet har inte kunnat etableras. För båda vaccinerna har man mätt serum IgA-antikroppar mot RV-antigen med en ELISA–test (Tabell III). Olika definitioner av frekvens av immunsvar har emellertid använts, varför någon direkt jämförelse av immunogenicitet mellan de båda vaccinerna inte går att göra. Både Rotarix och RotaTeq inducerar specifika IgA-antikroppar hos majoriteten av studiedeltagare efter primärvaccinering.

Neutraliserande antikroppssvar har också uppmätts efter vaccinatinon med RotaTeq mot de serotyper som ingår i vaccinet.

Tabell III. Serum IgA-antikroppssvar mot rotavirus efter vaccinering med Rotarix (2 doser) eller RotaTeq (3 doser).

Rotarix

RotaTeq

Andel vaccinerade barn med > 20 U/ml

Andel vaccinerade barn med > 3-faldig ökning av antikroppstitrar (95 % CI)

78–95 %

(medelvärden från 4 olika studier)

98 % (92; 100)

 

Inga interaktioner vad gäller immunsvaren har observerats mellan rotavirusvacciner och andra samtidigt administrerade barnvacciner inklusive hexavalenta vacciner (DTaP-HBV-IPV/Hib) och konjugerat pneumokockvaccin. Oralt levande poliovirusvaccin (OPV) bör dock ges två veckor före eller efter Rotarix/RotaTeq.

Säkerhet

Rotavirusvaccinstudierna är de största som utförts med det primära syftet att utvärdera säkerhet för ett vaccin innan ett godkännande. Säkerhet med avseende på tarminvagination var det primära syftet med dessa studier. Ingen ökad risk för tarminvagination med något av vaccinerna påvisades i säkerhetsanalyser av över 60 000 barn. Det är dock noterbart att studierna har utförts på barn under de första tre levnadsmånaderna då risken för naturlig invagination är som lägst. En övre åldersgräns har angetts för båda vaccinerna för att undvika den åldersperiod när incidensen av tarminvagination är högst, 5-9 månader. Emellertid ska båda vaccintillverkarna i omfattande studier efter godkännande noga övervaka incidensen av invagination i populationen vid utbredd vaccination.

Båda vaccinerna tolererades väl. För RotaTeq rapporterades feber (20,9 % vs 18,7 %), diarré (17,6 % vs 13,5 %) och kräkningar (10,1 % vs 8,1 %) i något ökad frekvens i vaccingruppen jämfört med i placebogruppen. För Rotarix skiljde sig inte biverkningsfrekvensen åt mellan vaccin- och placebogrupperna.

Uppföljning efter godkännande

Båda vaccintillverkarna kommer att genomföra ytterligare studier för att säkerställa att det inte föreligger någon ökning av tarminvagination. Man kommer också att genomföra studier för att följa rotavirusepidemiologin och undersöka om andra serotyper än de som vaccinerna skyddar mot, ökar efter vaccination. Det är ännu inte klarlagt om dessa vacciner kommer att fungera på samma sätt i de fattigaste u-länderna, som i mer utvecklade länder (i Europa, USA och Latinamerika) på grund av t.ex. malnutrition, annan serotypsepidemiologi eller annan bakterieflora, varför sådana studier är planerade. Båda vaccintillverkarna kommer även att studera vaccination av HIV-infekterade barn.

Slutsats

De två vacciner som nu godkänts i Sverige kan anses vara likvärdiga vad avser skyddseffekt, immunogenicitet och säkerhet, baserat på nuvarande dokumentation. Om ett monovalent 2-dosvaccin eller ett pentavalent 3-dosvaccin är mest lämpligt att ge får avgöras från fall till fall. Båda vaccinerna är värdefulla för förebyggande av rotavirusgastroenterit hos barn. Det finns ännu ingen nationell rekommendation för användandet av rotavirusvacciner i Sverige. Det kan nämnas att i t.ex. USA och Mexico har rotavirusvaccination införts i det allmänna barnvaccinationsprogrammet.

Referenser

  1. Parashar UD, et al. Rotavirus and severe childhood diarrhea. Emerg Inf Dis 2006;12:304-6.
  2. Parashar UD, et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Inf Dis 2003;9:565-72.
  3. Uhnoo I, et al. Aetiology and epidemiology of acute gastro-enteritis in Swedish children. J Infect 1986;13:73-89.
  4. Glass RI, et al. Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges. Lancet 2006; 368:323-32.
  5. Rubilar-Abreu E, et al. Serotype G9 rotavirus infections in adults in Sweden. J Clin Microbiol 2005;43:1374-6.
  6. Velazquez F, et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. N Engl J Med 1996;335:1022-8.
  7. Ruuska T and Vesikari T. Rotavirus disease in Finnish children: use of numerical scores for clinical severity of diarrhoeal episodes. Scand J Infect Dis 1990;22(3):259-67.
  8. Duffy LC, Byers TE, Riepenhoff-Talty M, et al. The effects of infant feeding on rotavirus-induced gastroenteritis: a prospective study. Am J Public Health 1986;76(3):259-63.
  9. Vesikari T, et al. Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants. Pediatr Infect Dis J 2004;23:937-43.
  10. Ruiz- Palacios GM, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006;354:11-22.
  11. Vesikari T, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006;354:23-33.

 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies