Utsättningsreaktioner av tramadol – ett större problem än förväntat?

den 14 november 2006

Tramadol är ett centralt verkande analgetikum godkänt för behandling av måttlig till svår akut och kronisk smärta. Rapporten ger en uppdatering av inrapporterade fall av beroende och missbruk och informerar om förekomsten av utsättningsreaktioner.

Bakgrund

I en tidigare publikation har genomgång av rapporter i det svenska biverkningsregistret, Swedis, gjorts angående tramadol och eventuell risk för beroendeutveckling och missbruk (1). Avsikten med vår rapport är att ge en uppdatering av inrapporterade fall samt informera om förekomsten av utsättningsreaktioner.

Tramadol är ett centralt verkande analgetikum med låg andningsdepressiv påverkan (2) och finns godkänt i Sverige sedan 1995 på indikationen måttlig till svår akut och kronisk smärta. Tolerans- och beroendepotential anses vara låg för tramadol, särskilt vid korttidsbehandling (< 6 månader) (2–5), men kan inte helt bortses ifrån eftersom beroendeutveckling och missbruksfall har rapporterats (1,6–8).

Utsättningssymtom har rapporterats efter normaldosering och utan tecken på beroende/missbruk (1,3,9).

Försäljningen av tramadol har mer än fördubblats i Sverige under åren 2000–2005, mätt i DDD per tusen innevånare och dag, Figur 1 (Apoteket AB, personlig kontakt). Under samma tidsperiod har försäljningen av dextropropoxifen (DXP) minskat med > 60 %.

Rapporter i  det svenska biverkningsregistret, Swedis

Från och med 1996 till och med 2005 har totalt 510 rapporter rörande biverkningar av tramadol registrerats i Swedis (10).

Av dessa rapporter var 149 kodade med biverkningsdiagnoserna beroende, tillvänjning, toleransökning och/eller abstinensbesvär/utsättningssymtom. 
Från denna updatering har fall exkluderats på grund av ofullständiga uppgifter om t.ex. doser, behandlingstid eller att flera smärtstillande läkemedel har givits samtidigt. Efter genomgång och granskning av de registrerade fallen, återstod 95 fall med kodning enligt ovan.

71 rapporter var kodade abstinensbesvär/utsättningssymtom. 25 av dessa rapporter hade även kodats med någon/några av diagnoserna beroende, tillvänjning eller toleransökning. Totalt var 49 rapporter kodade med någon/några av diagnoserna beroende, tillvänjning eller toleransökning (Tabell I) och i 28 av dessa hade en dosökning av tramadol skett. Bland dessa 28 fanns i 12 rapporter uppgift om tidigare känt missbruk av andra analgetika och/eller etyl. I de fall en dosökning av tramadol har rapporterats utan tidigare känt missbruk har i flera fall uppgifter om en känsla av ”positiv effekt” angivits som bidragande orsak till dosökningen. De ”positiva effekter” som uppgavs var t.ex. känsla av ”lugnande effekt”, ”ångestdämpande” och ”eufori”. Flertalet av patienterna som upplevde dessa ”positiva effekter” utöver den analgetiska krävde sjukhusvård för nedtrappning och seponering av tramadol. I flera fall går det dock inte av biverkningsrapporten att utläsa orsak till dosökningen.

Tabell I. TRAMADOL – Abstinens och/eller Beroendediagnos i Swedis

 

 Abstinens*/ Utsättningssymtom

Beroende/Tillvänjning/ Toleransökning

Total

71

49

M (%)

K (%)

34 (48)

37 (52)

25 (51)

24 (49)

Ålder

M (m)

(range)

K (m)

(range)

 

47

(18 – 79)

43.8

(19 – 79)

 

43

(15 – 84)

40.4

(24 – 58)

Behandlingstid

1 vecka – >3 år

Någon månad – >8 år

Dos

50 mg – 2 g

50 mg – 3 g

*= withdrawal (parestesi, hyperhidros, tremor, ångest, irritation, sömnrubbning, hjärtklappning, hallucinationer)

Utsättningssymtom/abstinens/withdrawal

I 71 rapporter har abstinensbesvär/utsättningssymtom rapporterats. Utsättningssymtom förekom även i rapporter med låg till normal dosering (50–400 mg per dag) av tramadol och med behandlingsperiod från någon vecka till mindre än sex månader.

Utsättningssymtomen var av varierad karaktär, dels typiska opioida som t.ex. frossa, smärtor, profusa svettningar, illamående och sömnrubbningar och dels atypiska exempelvis oro, ångest, hallucinationer, overklighetskänsla, parestesi, tremor och muskelkramper.

I de fall patienten försökt avsluta medicineringen med tramadol på egen hand, hade utsättningssymtomen upplevts så besvärande att man fortsatte intag av analgetika trots att behovet av smärtlindring inte längre fanns. När tramadol fasades ut över en längre tidsperiod, blev symtomen hanterbara.  

Klinisk erfarenhet av nedtrappning av tramadol

De senaste åren har en ökad andel patienter med utsättningssymtom och/eller beroende av tramadol behandlats. Kontakt togs med TUB-mottagningen (Terapi Utvärdering Beroendeframkallande läkemedel) på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna för att ta del av erfarenheten från en missbruksenhet avseende utsättningssymtom och/eller beroende av tramadol.

Bland de patienter som behandlats för utsättningssymtom/beroende av tramadol på TUB-mottagningen på Karolinska Universitetssjukhuset har doser och duration av tramadolbehandling varierat kraftigt men spänner i regel mellan 150–700 mg/dygn under sex månader upp till åtta år. Vid nedtrappning i öppenvård har utsättningen av tramadol skett över längre tid än i slutenvård. Abstinensen behandlas traditionellt med symtomlindrande farmaka samt öronakupunktur enligt NADA (National Acupuncture Detoxification Association) (ref personlig kontakt).

Diskussion

Användningen av tramadol i Sverige har ökat successivt sedan registreringen (Figur 1). I biverkningsregistret har inga rapporter registrerats angående andningsdepression, vilket skulle kunna ses som ett stöd för låg andningsdepressiv påverkan av tramadol jämfört med t.ex. dextropropoxifen (2–4,11,12). Det är också en slutsats som rapporterats av Giftinformationscentralen i Stockholm. Den andningsdepression som kan inträffa har skett vid mycket höga doser av tramadol och varit associerad med djup medvetslöshet. Några dödsfall har inte registrerats (13,14).

Figur 1. Försäljning av analgetika (dextropropoxifen, kodein, tramadol) mätt i DDD per 1000 invånare 1999-2005.

 Illustration Figur 1


Av de rapporter som inkommit till Läkemedelsverkets biverkningsenhet kan ses att tramadol, liksom andra opioidanalgetika, kan innebära en risk för beroende och missbruk. Risken tycks vara större för patienter med ett tidigare beroende av läkemedel och/eller alkohol. Detta stöds också av andra undersökningar, fallrapporter och studier som genomförts efter registreringen av tramadol (1,6,15–18). Detta är dock i motsats till vad som beskrivs i arbetet av Miranda et al. (5)
Som Näslund S et al. (1) och Brinker A et al. (7) redan påpekat ger dock spontanrapporter, lika lite som för andra läkemedel, ingen säker bild av problemets omfattning. I USA uppskattas spontanrapportering av biverkningar till cirka 10 % av den sanna incidensen. Rapporteringen tenderar också att minska med tiden efter registrering av ett läkemedel (16). Det kan antas att frekvensen rapporterade biverkningar i Sverige är av ungefär samma omfattning.  
I rapporterna till Läkemedelsverket har noterats att när behandling med tramadol avslutas, också efter behandling under kort tid, kan detta i vissa fall ge besvärande utsättningssymtom för patienterna, om det inte sker en långsam nedtrappning av substansen. Utsättningssymtomen kan vara av sådan grad att de leder till längre behandlingsperioder än avsett. Patienter som behandlas med tramadol behöver tydliga riktlinjer för att stegvis avsluta medicineringen. Den erfarenheten har man också rapporterat från andra länder (6,8,15,18–20). Ett flertal patienter tycks vara i behov av specialistbehandling i öppen eller sluten vård för att avsluta medicinering med tramadol pga. utsättningssymtom.

De inrapporterade fallen påvisar entydigt att behandling med tramadol kan orsaka kliniskt signifikanta problem och medföra vårdbehov för dessa patienter.
Den beskrivna risken för tillvänjning ska dock ställas i perspektiv till de olika typer av ibland allvarliga biverkningar som kan ses vid medicinering med andra smärtstillande läkemedel, exempelvis dextropropoxifen.

Vi vill med denna rapport påminna läkarkåren om problemet med utsättningsreaktioner och/eller risken för beroende som finns omnämnt i produktresuméerna för läkemedel som innehåller tramadol. Rapportering av inträffade fall ska ske på sedvanligt sätt till Regionala Biverkningscentra.

Referenser

1 Näslund S, Dahlqvist R. Tramadolanvändning kan skapa beroende och missbruk. Läkartidningen 2003;9(100):712–14.
2 Tramadol – monografi, www.lakemedelsverket.se.
3 FASS 2005. Stockholm. LINFO
4 Shipton EA. Tramadol – Present and Future. Anaesth Intensive Care 2000;28:363–74.
5 Miranda HF, Pinardi G. Antinociception, tolerance and physical dependence. Comparison between morphine and tramadol. Pharmacol Biochem Behav 1998;4(61):357–60.
6 WHO expert committee on drug dependence. Thirty-third report Geneva 2003.
7 Brinker A, Bonnel RA, Beitz J. Abuse, dependence or withdrawal associated with tramadol. Letter Am J Psychiatry 2002;159(5):881.
8 Karen Kaye. Trouble with tramadol. Aust Prescrib 2004;27:26–7.
9 Freye E, Levy J. Acute abstinence syndrome following abrupt cessation of long-term use of tramadol (Ultram?): a case study. Eur J of Pain 2000;4:307–11.
10 Svenska biverkningsregistret, Swedis. Uppsala Läkemedelsverket: mars 2005.
11 Desmeules J A. The tramadol option. Eur J of Pain 2000;4 (Suppl.A):15–21.
12 Klotz U. Tramadol – the impact of its pharmacokinetic and pharmacodynamic properities on the clinical management of pain. Arzneim, -Forsch/Drug Res 2003;10:681–7.
13 Irestedt B, Persson H, Sjöberg G. Receptfritt paracetamol vanlig orsak till förgiftning bland tonårsflickor. Läkartidningen 2005;43(102):3130–2.
14 Carlvik B, Persson H, Sjöberg G, et al. Tramadol overdose-five years experience in Sweden. J Clin Toxicol 2002;40:362.
15 Cicero TJ, Adams EH, Geller A, et al. A postmarketing surveillance program to monitor Ultram (tramadol hydrochloride) abuse in the United States. Drug and Alcohol Dependence 1999;57(1):7–22.
16 Senay EC, Adams EH, Geller A, et al. Physical dependence of Ultram (tramadol hydrochloride): both opioid-like and atypical withdrawal symptoms occur. Drug and Dependence 2003;69(3):233–41.
17 Knisely JS, Campbell ED, Dawson KS, et al. Tramadol postmarketing surveillance in the health care professionals. Drug and Alcohol Dependence 2002;68(1):15–22.
18 Withdrawal syndrome and dependence: Tramadol too. Prescrire International 2003;June(12):99–100.
19 Villamanan JCR, Blanco CA, Sanchez AS, et al. Withdrawal syndrome after longterm treatment with tramadol. Letter Br J of General Practice 2000 May:406.
20 Barsotti Christopher E, Mycyk Mark B, Reyes Jose. Withdrawal syndrome from tramadol hydrochloride. Letter Am J Emergency 2003;1:87–88

Författare:
Matty Persson, Leg sjuksköterska, Handläggare, Biverkningsenheten, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
Jenny Thurelius, Öl, TUB-mott.,
Magnus Huss, Karolinska Universitetssjukhuset, 171 76 Solna
Seher Korkmaz, Öl, Läkemedelscentrum, Centrum för Vårdutveckling, Enheten för klinisk farmakologi, Inst för Medicin, Karolinska Institutet
Britt Vikander, Öl, Sekt chef, TUB-mott,
Magnus Huss, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

 


 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 

Relaterad information

   
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies