Långtidsbehandling med glitazoner ökar risken för frakturer hos kvinnor

den 14 maj 2007

Nya säkerhetsdata har framkommit för tiazolidindionerna Actos (pioglitazon) och Avandia (rosiglitazon) samt kombinationer med dessa läkemedel angående ökad risk för frakturer hos kvinnor som behandlas med läkemedlen. Tillgängliga data talar för att effekten torde vara en klasseffekt för glitazoner.

Pioglitazon (Actos) och rosiglitazon (Avandia) är de två tiazolidindioner som finns registrerade inom EU. Glitazonerna är selektiva peroxisom proliferator activated nuclear receptor ?-agonister (PPAR-?-agonister ). PPAR-? tillhör den nukleära receptorfamiljen av ligandaktiverade transkriptionsfaktorer och är involverad i differentiering av adipocyter och regleringen av insulin och glukosmetabolismen.

PPAR-?-agonister minskar insulinresistensen i fettvävnader, skelettmuskler och lever, vilket leder till att glukosnivåerna sänks. Preparaten används enbart till patienter med diabetes mellitus typ 2.

Glitazoner och benkvalitet – prekliniska studier

Prekliniska studier angående effekterna av glitazoner på osteoblastdifferentiering och ben baseras huvudsakligen på förutsättningen att osteoblaster och adipocyter utvecklas från en gemensam mesenkymalt präglad stamcell och att agonism av PPAR-? kan befrämja adipogenes på bekostnad av osteoblastdifferentiering. Detta har visats in vitro med vissa PPAR-?-agonister, medan vissa mindre potenta agonister inte har visats ha någon effekt på differentieringen av osteoblaster. Sammantaget visar detta att förhållandet mellan osteoblast och adipocyt är komplext.

Man har också sett data från gnagarmodeller som talar för att aktivering av PPAR-? kan undertrycka IGF-1 (insulin like growth factor-1)-uttrycket, en tillväxtfaktor som har anabola effekter på ett antal vävnader, inkluderande ben.

I förlängningen av detta har man i prekliniska gnagarmodeller påvisat effekt på ben med PPAR-?-agonister i vissa studier men i andra sådana studier har man inte kunnat påvisa någon beneffekt.

Man kan ändock dra slutsatsen att behandling med glitazoner kan ha konsekvenser på benkvaliteten genom sin verkningsmekanism.

Resultat från kliniska humanstudier

I kliniska humanstudier finns två studier som visar positiv och två studier som visar negativ effekt på ben.

De data som finns talar för att effekten, vilken den än är, torde vara en klasseffekt för glitazoner.

Tidigare har man ansett att personer med diabetes mellitus typ 2 inte har ökad frakturförekomst jämfört med normalbefolkningen, huvudsakligen beroende på patienternas högre vikt (högre vikt är generellt relaterat till högre bentäthet). Emellertid finns nytillkomna data som talar för att personer med typ 2-diabetes har en ökad risk för att råka ut för frakturer, med en möjlig övervikt av extremitetsfrakturer, jämfört med åldersmatchade kontroller.

Resultat ifrån studier – rosiglitazon

Nyligen slutfördes och publicerades ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)-studien där man värderat effekt- och säkerhetsdata för rosiglitazonbehandling under lång tid i jämförelse med metformin- och glibenklamid/glyburidbehandling. 4 351 personer som tidigare inte erhållit någon diabetesbehandling randomiserades i studien till behandling med antingen rosiglitazon, metformin eller glyburid/glibenklamid. Behandlingen pågick under fyra till sex år och primärt endpoint-utfall var tid till icke-tillfredsställande metabol kontroll. 2 457 personer genomförde hela studien eller uppnådde det primära utfallet. Medianålder hos personerna var 56 år och median-BMI låg på 32 kg/m2. Vid genomgång av materialet fann man en ökad förekomst av frakturer hos kvinnor i rosiglitazongruppen jämfört med metformin- och glyburidgrupperna. Frakturerna var lokaliserade till övre extremiteten, hand och fot.

Tabell I. Patienter med frakturer i ADOPT studien.

 

Rosiglitazon

Metformin

Glyburid

MÄN

811 män
2 766,7 PÅ (patientår)

864 män
2 957,6 PÅ (patientår)

836 män
2 612,8 PÅ (patientår)

n (%)

Rate/100 PÅ

n (%)

Rate/100 PÅ

n (%)

Rate/100 PÅ

Experienced a fracture

32 (3,95)

1,16

29 (3,36)

0,98

28 (3,35)

1,07

KVINNOR

645 kvinnor
2 187,2 PÅ

590 kvinnor
1 948,0 PÅ

605 kvinnor
1 630,8 PÅ

n (%)

Rate/100 PÅ

n (%)

Rate/100 PÅ

n (%)

Rate/100 PÅ

Experienced a fracture

60 (9,30)

2,74

30 (5,09)

1,54

21 (3,47)

1,29

 

 Figur 1. Kumulativ incidens med tid till första fraktur (alla randomiserade kvinnor) i ADOPT (nytt fönster)

Kaplan–Meierkurvan ovan visar att ökningen av antalet frakturer framträder efter ungefär ett år.

Någon ökning vad gäller höft-, radius- eller spinalfrakturer sågs ej. Frakturförekomsten hos män var lika i de tre olika behandlingsgrupperna.

I en granskning av en annan långtidsstudie, RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes Regulation of Glycemia in Diabetes) fann man liknande fynd med ökad frakturförekomst hos kvinnor samt ingen skillnad hos män.

Resultat från studier – pioglitazon

Vad gäller pioglitazon har man undersökt frakturförekomst i PROactive (PROspective pioglitAzone Clincial Trial In macroVascular Events)-studien och där sågs också en ökad frakturförekomst hos kvinnor. Denna studie rörde patienter med typ 2-diabetes som hade makrovaskulära komplikationer och 5 238 patienter randomiserades att få behandling med antingen pioglitazon eller placebo. Patienterna följdes i medeltal 34,5 månader och där sågs ökad förekomst av frakturer hos de kvinnor som behandlats med pioglitazon jämfört med de kvinnor som fått placebo. Patienterna var något äldre än i ADOPT med en medelålder på 61 år och BMI nästan 31 kg/m2. De frakturer som sågs i ökad förekomst i den studien var femur-, underarms-, spinal- och eventuellt handledsfraktur.

 Figur 2. Kaplan-Meierkurvan (nytt fönster)

 

Också här sågs den ökade frakturförekomsten efter ett år enligt Kaplan–Meierkurvan ovan.

För både ADOPT och PRO-active måste sägas att ingen av studierna var upplagd för att undersöka frakturer eller frakturförekomst utan var ägnade att undersöka andra utfall som till exempel mortalitet, hjärtinfarkt och metabol kontroll. I båda studierna förekom också ett relativt stort bortfall; utgångsdemografiska data var dock liknande i respektive bortfallsgrupper. Talen är små och när man går ner på frakturlokalisationsnivå så finns osäkerhet. Under den senaste tiden har detta utretts inom EU och detta fynd kommer att införas i respektive preparats produktbeskrivning inom den närmaste tiden. Vidare utredning av den ökande frakturincidensen hos kvinnor pågår.

Referenser

Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427–43.
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–89.

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies