Riskfaktorer för laktatacidos vid behandling med metformin

den 27 mars 2007

Läkemedelsverket och Giftinformationscentralen vill uppmärksamma förskrivare samt sjukvårdpersonal på riskfaktorer för uppkomst av laktatacidos hos patienter som behandlas med metformin vid typ 2-diabetes. Bland riskfaktorerna ses framför allt njurfunktionsnedsättning av olika orsaker. Hög ålder, alkoholism och försämrad leverfunktion är ytterligare riskfaktorer för laktatacidos vid medicinering med metformin.

Läkemedelsverket har under åren fått in sammanlagt 52 spontanrapporter med laktatacidos samt åtta fall med acidos som biverkningsdiagnos på metformin (se exempel på fallbeskrivningar nedan). Av fallen med laktatacidos hade 30 dödlig utgång, varav 26 bedömdes bero på läkemedlet, men i en hel del fall hade flera läkemedel angivits som bidragande till den fatala utgången. I fem av fallen var förloppet okänt.

Fall 1

En 72-årig kvinna med hypertoni, hyperlipidemi, tablettbehandlad diabetes mellitus och eventuellt begynnande demens. Patienten behandlades med Metformin, Enalapril, Simvastatin, Folacin, Salures, Impugan och Daonil. Före inkomsten till sjukhus diarré av oklar orsak i några dagar. Vid ankomsten till sjukhus andningsbesvär. Blodgas visade grav metabolisk acidos (pH 6,7, ref. 7,35–7,45), S-kreatinin över 1 000 µmol/L (ref. 50–90 µmol/L). Patienten flyttades till IVA för dialys. Vid ankomst stark misstanke på metforminutlöst laktatacidos; dehydrering torde ha bidragit. (OBS! Diuretika och ACE-hämmare.) Laktat på 21 mmol/L (ref. < 2,5 mmol/L). God effekt av dialys. Efter två dygn överflyttades patienten till vanlig vårdavdelning med S-Kreatinin på 162 µmol/L och urea 9,8 (ref. 2–9 mmol/L). Fortsatt låg diures och ställningstagande för hemodialys skulle då göras.

Fall 2

En 80-årig kvinna behandlad med bland annat Glucophage, Daonil, Lanacrist, Allopurinol, Renitec, Imdur och Zocord inkom till sjukhus på grund av sänkt medvetandegrad, bröstsmärta och hypoglykemi.

Patienten blev illamående och kräktes. Patienten hade då B-Glukos < 1,5 mmol/L, S-kreatinin 710 µmol/L) (ref. < 110 µmol/L), S-K 15 mmol/L (ref. 3,4–4,9 mmol/L). Blodgaser visade pH 6,97, BE 25,6. Patienten behandlades med glukos, inotropa läkemedel och dialys under fyra dagar. Hon fick respiratorvård samt på grund av feber också antibiotika. Efter en veckas sjukhusvård ökade urinproduktionen och hon extuberades kort därefter. Hon förbättrades och blev efter två veckors intensivvård överförd till vanlig vårdavdelning. Hon hade då ett S-kreatinin på 283 µmol/L. Ett halvår före aktuell incident hade patienten S-kreatinin 131 µmol/L samt S-K 4,6 mmol/L (3,4–4,9 mmol/L).

Fall 3

En 45-årig kvinna med Mb Bechterew, tablettbehandlad hypertoni, tablettbehandlad diabetes mellitus sedan 20 år, obesitas sedan barndomen. Akut intagen på sjukhus efter en veckas illamående och kräkningar. Patienten hade då B-Glukos 1,6 och allvarlig acidos med pH 6,89, S-kreatinin 759 µmol/L samt laktat på 26,1.

Hon hade svåra buk- och ryggsmärtor. Patienten hade haft Glucophage sedan lång tid tillbaka. Hon utvecklade en interstitiell nefrit (PAD-verifierad), eventuellt på basis av behandling med Voltaren. Patienten vårdades på IVA och efter några timmars vård utvecklade hon asystoli och avled trots intensivbehandling. Obduktion visade interstitiell nefrit med laktatacidos och akut myokardinfarkt.

Fall 4

En 70-årig kvinna med diabetes mellitus, behandlad sedan länge med glibenklamid och metformin. Hon hade en känd nefropati med S-kreatinin 200–250 µmol/L och även en anemi av oklar genes. Inkom till sjukhus på grund av en planerad angiografi av benens cirkulation. Undersökningen utförs utan komplikationer, men två dagar senare noteras ett S-kreatinin på 380 µmol/L och under följande natt fick patienten hypoglykemi, buksmärtor, hypotension samt medvetslöshet. Patienten överförs till IVA och man konstaterar en grav acidos (pH 6,7) samt ett kraftigt förhöjt laktat (34 mmol/L). Fortsatt intensivvård är utan framgång och patienten avlider efter ytterligare två dagar. Vilket röntgenkontrastmedel som användes är okänt.

Välkända riskfaktorer

Det finns välkända faktorer som kan orsaka laktatacidos – denna fruktade komplikation till metforminbehandling – framför allt njurfunktionsnedsättning av olika orsaker.

Metformin är kontraindicerat redan vid lätt sänkt njurfunktion. I produktinformationen nämns en gräns vid kreatininclearance under 60 mL/min (i en del produktbeskrivningar samt tidigare ofta angivet som S-Kreatinin > 135 µmol för män och > 110 µmol för kvinnor). Akut dehydrering med åtföljande njurpåverkan är en vanlig utlösande faktor – det kan räcka med en i övrigt okomplicerad gastroenterit. Hög ålder (> 80 år), alkoholism och försämrad leverfunktion är ytterligare riskfaktorer.

Bidragande läkemedel

Andra läkemedel som ofta har varit bidragande i de spontanrapporter som Läkemedelsverket fått är diuretika, ACE-hämmare eller andra preparat som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet samt röntgenkontrastmedel som orsakat njurskada. Även NSAID-preparat som gett njurfunktionspåverkan har bidragit till ackumulering av metformin och laktatacidosutveckling.

I en Cochrane-översikt publicerad 2006 gick man igenom 206 kliniska prövningar samt kohortstudier och fann där ingen ökad risk för laktatacidos eller ökad laktatnivå vid behandling med metformin jämfört med annan diabetesmedicinering, detta dock under studieförutsättningar, det vill säga under beaktande av exklusionskriterier m.m.

Läkemedelsverket vill uppmana till noggrann bedömning av eventuella riskfaktorer innan behandling med metformin inleds samt kontroller och upprepade utvärderingar under behandlingens gång.

Referenser

  1. Frid A, Sterner G. Fyra fall av laktatacidos vid metforminbehandling. Läkartidningen 2006;03:2560–2.
  2. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, et al. Risk of fatal and non-fatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD002967 DOI:10.1002/146518.CD002967.pub2.
 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies