Att hantera risker för läkemedel i användning – nytt system infört inom EU

den 14 oktober 2008

En förnyad och utvidgad EU-strategi för riskhantering av läkemedel innebär bland annat ett nytt krav på läkemedelsföretag om att presentera en plan för ett riskhanteringssystem för produkten – en så kallad ”Risk Management Plan”. Planen ska lämnas in till läkemedelsmyndigheterna som del av ansökan om godkännande för ett nytt läkemedel. Samma krav gäller om det uppstår säkerhetsproblem för produkter som redan är på marknaden.

Möjligheten till säkerhetsövervakning av läkemedel under hela livscykeln har förstärkts väsentligt genom införandet 2005 av ett nytt system för riskhantering inom EU. Riskhanteringssystemet innebär ett obligatorium för företag att – för nya läkemedel och vid uppkomna biverkningsproblem för marknadsförda läkemedel – presentera en ”Risk Management Plan” (RMP) för produkten till den ansvariga läkemedelsmyndigheten. Denna plan har sin styrka i att den utgår från en noggrann analys av viktiga kända och möjliga risker samt saknade data, att den gör det möjligt att effektivt inhämta kunskaper om riskeffekter genom ett ”skräddarsytt” farmakovigilansprogram (inklusive farmakoepidemiologiska studier), och att minimera risker genom att kommunicera och utvärdera effekten av rekommendationer för korrekt och säker användning. (Farmakovigilans är ett samlingsbegrepp för metoder att upptäcka och bedöma risker vid läkemedelsbehandling.)

En ny strategi för riskhantering växer fram

Den förnyade och utvidgade strategin för riskhantering inom EU är under framarbetning sedan början av 2000-talet. Den inbegriper dels planer och insatser att bättre utnyttja befintliga resurser för farmakovigilans inom EUs medlemsländer och det gemensamma nätverket. Till exempel. har en omfattande utredning kartlagt farmakovigilansarbetet vid alla nationella myndigheter inom EU, och pekat på behov av förstärkning, rationaliseringar och effektivare arbetssätt.

Av särskild betydelse för förbättrad riskhantering är EU-direktivet som i november 2005 (Directive 200183/EC) lagfäst skyldigheten för ansvariga läkemedelsföretag att tillhandhålla två system för riskhantering.  Dels gäller detta krav om personer och strukturella resurser (”Pharmacovigilance System”) inom företaget att hantera biverkningsarbetet, dels kravet om den riskhanteringsplan som ska presenteras som del av ansökan om marknadsföringstillstånd för en ny produkt eller vid uppkommet säkerhetsproblem för läkemedel som redan är på marknaden.

Riskhanteringsplan

Detaljer om hur riskhanteringssystemet skall förverkligas finns beskrivna i den allmänna riktlinje (EU Guideline) som föreskriver hur farmakovigilansarbetet i sin helhet skall bedrivas, både av läkemedelsföretag och av myndighet, den så kallade Volym 9 (se länk nedan). Där anges definitionen av Riskhanteringssystem som en uppsättning farmakovigilansaktiviteter och interventioner som är upplagda för att upptäcka, karaktärisera, förebygga eller kommunicera risker relaterade till läkemedel, inklusive utvärdering av effektiviteten av dessa åtgärder.

Företaget har att fullgöra denna uppgift genom att lämna in en specifik plan, benämnd ”EU Risk Management Plan” (EU RMP). Riktlinjen (Volym 9) anger att EU RMP skall vara ett självbärande dokument med en given struktur och ett specificerat innehåll som skall tas fram av läkemedelsföretaget och bedömas av den ansvariga läkemedelsmyndigheten.

EU RMP tar fasta på kravet att så tidigt som möjligt, det vill säga proaktivt – innan godkännandet eller vid en signal om biverkan – bedöma säkerhetsproblemet för det aktuella läkemedlet och att tillämpa anpassade farmakovigilansmetoder av hög vetenskaplig standard för att verifiera, kvantifiera eller minska risken. Därmed ger införandet av EU RMP en förstärkt möjlighet att lära om och åtgärda problem som yppar sig under hela läkemedlets livscykel, från godkännande till avregistrering.

Innehåll i riskhanteringsplanen, EU RMP

 ”Safety Specification”

Företaget ska beskriva läkemedlets riskprofil på grundval av data från såväl den prekliniska som kliniska dokumentationen samt definiera vad som är identifierade eller potentiella risker och vilka viktiga data som saknas. Denna del av RMP:n är av avgörande betydelse eftersom den är grunden för beslut om vilken typ av farmakovigilansåtgärder som behövs för just denna produkt. Företagets inlaga skall alltså bedömas noggrant och kritiskt på grundval av all inlämnad dokumentation och med hjälp av tvärvetenskaplig expertis inom en myndighets expertlag.

”Pharmacovigilance Plan”

För varje viktig risk eller saknad dokumentation skall företaget ange ett förslag till lämplig farmakovigilansmetod. Frågeställningen är om det kan anses tillräckligt att använda rutinmetoder för farmakovigilans (dvs. spontan biverkningsrapportering), eller om ytterligare metoder utöver rutin behövs. Om så bedöms vara fallet uppfylls kravet oftast genom vetenskapliga, farmakoepidemiologiska studier. Sådana studier kan syfta till att följa och kartlägga mönster för läkemedlets verkliga användning, till exempel i förhållande till rekommendationer i produktinformationen. Av stor betydelse är uppföljning av biverkningar genom epidemiologiska studier av behandlade individer. Här är det viktiga syftet att bedöma risker (incidenser) i förhållande till dos, behandlingslängd och hos patienter med riskfaktorer, och när möjligt, i jämförelse med patienter som för liknande indikation behandlas med alternativt läkemedel. Sådana farmakoepidemiologiska studier måste för att leverera avsedd information med god kvalitet vara stora och väl upplagda vilket innebär behov av medverkan av expertis både hos företaget och hos myndigheten.

Just genomförandet av riskuppföljningsstudier är en potentiellt stor vinst med det nya riskhanteringssystemet, därför att viktiga risker skall kunna upptäckas och bedömas så tidigt som möjligt och klarläggas genom bästa möjliga vetenskapliga metoder. Biologiska läkemedel (som antikroppar mot inflammatoriska ämnen), vacciner (förebyggande av sjukdom hos friska individer/ barn, med krav på hög säkerhet) och så kallade avancerade terapier (t.ex. genterapier som har svårförutsägbar riskprofil) är viktiga exempel där kravet på bästa möjliga farmakovigilans är särskilt framträdande.

”Risk Minimisation Plan”

En viktig del av EU RMP är också att tillförsäkra att användningen av läkemedlet sker så säkert (och effektivt) som möjligt, det vill säga att risken kan minimeras genom att rekommendationer som anges i produktinformationen följs väl. Företaget skall ange i EU RMP om det finns ett särskilt behov av riskminimerande åtgärder, utöver den sedvanliga produktinformationen till förskrivaren (”Summary of Product Characteristics”, SPC, eller FASS-text) eller till patienten (”Patient Information Leaflet”, PIL, eller bipacksedel).

Om ytterligare åtgärder bedöms nödvändiga skall dessa beskrivas i en ”Risk Minimisation Plan”. Situationer där en sådan plan är befogad kan vara när ett läkemedel är fosterskadande (för att förhindra graviditeter), har en toxicitet som kräver särskild övervakning (t.ex. för att upptäcka leverreaktioner genom monitorering) eller har en smal säkerhetsmariginal (t.ex. för att undvika överdosering eller olämpliga läkemedelskombinationer).

Verktyg att minimera risk kan vara insatser att ge särskild information och utbildning till förskrivare och patienter, kontrollerad dispensering på apotek först efter att information säkerställts, villkor att patienter ingår i uppföljningsregister, och så vidare. Viktigt är också att företaget följer upp hur väl dessa åtgärder leder till ett eftersträvat ”beteende” hos förskrivande läkare och patient.

”Risk Communication Strategy”

Det är av central betydelse att all säkerhetsinformation kommuniceras så effektivt som möjligt. Produktinformationen, som tagits fram vid godkännandet respektive ny säkerhetsinformation som resulterar från riskhanteringsprogrammet, måste nå och tas emot av de parter som berörs, i första hand förskrivare och patienter. EMEA arbetar för att förbättra tillgängligheten till sådan information och sättet att sprida den inom EUs medlemsländer på ett effektivt och samordnat sätt.

Erfarenheter av EU RMP

RMP-hanteringen är ett relativt nytt åtagande för både företag och myndigheter. En hel del erfarenhet har byggts upp under drygt två års praxis. För centralt godkända läkemedel har fram till våren 2008 hela 113 EU RMP-dokument slutförts som del av godkännandet vid den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA. I ett särskilt EMEA-lett projekt har olika aspekter på kvalitet och ändamålsenlighet för ett antal RMP undersökts i detalj. Läkemedelsverket finner detta utvärderings- och förbättringsarbete angeläget och deltar aktivt.

En viktig observation är att RMP-dokumenten har blivit mer ”mogna” med tiden, som en yttring av att både företag och myndigheter lärt sig av det praktiska arbetet. Andra viktiga iakttagelser är att RMP-dokumenten inte fullt ut varit relevanta eller proportionerliga till innehåll och omfång med avseende på den specifika produktens riskprofil, att bedömningen av protokoll för farmakovigilansstudier inte kunnat slutföras inom tidsramen för godkännandeproceduren samt att extra informationsinsatser som del av riskminimerings-program haft alltför stark prägel att gynna marknadsföring.

Som ett resultat av projektet planerar EMEA nu att revidera riktlinjen för EU RMP för att bättre tydliggöra och motivera dess mål och metoder. Vidare pågår diskussioner bland myndigheternas experter om att ytterligare förbättra arbetssättet för handläggning av EU RMP. Som led i arbetet kommer företagens erfarenheter att diskuteras i en gemensam workshop. Även om den kort- och långsiktiga nyttan av det nya riskhanteringssystemet behöver utvärderas noggrant är erfarenheterna i stigande grad positiva.

Visionen och verkligheten

En avgörande fråga är om denna nya praxis för att hantera risk leder till ett påtagligt bättre resultat vad gäller säkra läkemedel och säker användning. På kortare sikt är ärendet, för det ena, att mäta om speciella farmakovigilansinsatser i EU RMP leder till snabba och välgrundade kunskaper om risker som underlag för bästa möjliga och uppdaterade rekommendationer, och för det andra, till effektiva åtgärder att åstadkomma en så säker användning som möjligt. Frågeställningar av detta slag kommer att belysas genom pågående studier i EMEAs regi. En särskild utmaning blir att utröna om arbetet på lång sikt leder till en verklig och påtaglig förbättring av säkerheten för läkemedel i användning, och dess betydelse för folkhälsan.

Behovet av en bättre riskhantering – bakgrund

Läkemedelsverket, liksom andra EU-länders läkemedelsmyndigheter, har till uppgift att försäkra att läkemedel är effektiva och säkra vid godkännandet och under hela livscykeln, och att de används på ett säkert sätt i den kliniska vardagen. System att följa läkemedels säkerhet står till myndigheternas förfogande. En startpunkt för dess utveckling var de svåra och oväntade missbildningar som upptäcktes under 1950-talet hos barn vars mödrar behandlats med talidomid (Neurosedyn) under graviditeten.

Farmakovigilans är samlingsbegreppet för metoder att upptäcka och bedöma risker vid läkemedelsbehandling. Registrering av biverkningar utifrån rapporter från sjukvårdspersonal (läkare, tandläkare och sjuksköterskor), så kallade spontanrapporter, är i Sverige och de flesta andra länder den grundläggande metoden för att hitta och bedöma signaler om läkemedelsbiverkningar. Detta system är framför allt ett sätt att upptäcka ovanliga biverkningar och nya interaktioner efter godkännandet, men har dessvärre begränsningar genom en okänd men ofta betydande underrapportering och avsaknad av data om storleken av den bakomliggande användningen av läkemedlet. Det senare innebär att det är svårt att göra kvantitativa värderingar av biverkningars förekomst i ett spontanrapporteringsmaterial.  

Vissa nyckelhändelser har visat att farmakovigilanssystemen i Europa inte har varit optimala. Dödsfall till följd av svårartad nedbrytning av muskulatur (rhabdomyolys) i samband med behandling med ett statinpreparat (Lipobay) samt dödsfall i hjärtinfarkt efter behandling med det antiinflammatoriska läkemedlet rofecoxib (Vioxx) är exempel på allvarliga biverkningshändelser som blivit uppmärksammade under 2000-talet och pekat på brister. I båda fallen reagerade respektive läkemedelsföretag först och lät dra tillbaka produkterna från marknaden. Frågan varför inte myndigheternas farmakovigilanssystem inom EU förmått identifiera dessa svåra läkemedelsreaktioner tidigare pekade på behovet av kompletterande system och var ett incitament till ett förändringsarbete där den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA tog ledningen. Behovet av bättre riskhantering motiverades också av ett uppfattat allmänt krav om en mer proaktiv insats för att följa upp och åtgärda säkerhetsproblem. Detta gäller till exempel för nya så kallade biologiska läkemedel som har betydelsefulla nyttoeffekter men samtidigt en osäker eller allvarlig biverkningsprofil.

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies