Dicykloverin vid spädbarnskolik – förskrivning ex tempore ersätts med licensförskrivning

den 8 maj 2008

Läkemedelsverket har beslutat införa licensförskrivning för dicykloverin, då det finns tillgängligt som godkänt läkemedel utanför Sverige. Läkemedlet har tidigare tillhandahållits som lagerberedning från Apoteket AB Produktion & Laboratorier (APL). Utifrån granskning av litteraturdata och genomgång av biverkningsrapporter, rekommenderar Läkemedelsverket fortsatt restriktiv användning av dicykloverin vid spädbarnskolik.

Sammanfattning

Oral beredning av dicykloverin används som behandlingsalternativ vid spädbarnskolik då sedvanliga åtgärder är otillräckliga. Dicykloverin har hittills tillhandahållits som lagerberedning från APL men kommer fortsättningsvis att finnas tillgängligt endast genom ansökan om enskild licens. Läkemedelsverket har inom ramen för ansökan om rikslicens gjort en genomgång av tillgängliga litteraturdata samt biverkningsrapporter för dicykloverin, där det framgår att dicykloverin är behäftat med biverkningar bland annat i form av apné. Läkemedelsverket anser att förekomsten av apné i kliniken utgör en stor källa till vaksamhet, varför användningen vid spädbarnskolik bör begränsas till mycket besvärliga fall, och detta sedan alla andra behandlingsalternativ uttömts. Läkemedelsverket vill framhålla vikten av att förskrivande läkare tydligt informerar föräldrarna om riskerna med användningen av preparatet.

Dicykloverin vid kolik

Kolik definieras vanligen som gnäll och/eller skrik i minst 3 timmar/dag, under åtminstone 3 dagar per vecka (1). Enligt denna definition förekommer kolik hos ca 10 % av alla barn i Sverige. I litteraturen anges ibland att symtomen skall pågå minst 3 veckor (2). Spädbarnskolik debuterar oftast vid ett par veckors ålder, når sitt maximum vid ca 6 veckors ålder för att vanligen upphöra vid 3–4 månaders ålder. Av receptförskrivna förpackningar dicykloverin beräknades år 2007 enligt uppgift från Apoteket AB, 66 % gå till barn upp till 1 år, 27 % till barn 1–2 år och 4 % till barn 2–16 år, vilket talar för att användningsområdet sträcker sig även utanför indikationen spädbarnskolik. Teorierna om orsakerna bakom spädbarnskolik har liksom behandlingsförslagen varit många (3-5). Användandet av dicykloverin vid kolik bygger på antagandet att kolik orsakas av gasansamling i tarmarna och på grund av denna uppkomna kramper i den glatta muskulaturen i tarmarna (5,6). Dicykloverin är en muskarin receptorantagonist, vilken binder till alla muskarina receptorsubtyper (M1–5), och muskarina receptorsubtyper (framförallt M3) uttrycks i och är involverade i kolinerg kontraktion av glatt muskulatur i tarmen (7). I prekliniska in vivo-studier har dicykloverin uppvisat kramplösande effekt i tarmen (8) och i små kliniska studier har dicykloverin visat sig kunna eliminera eller minska symptomen hos spädbarn med diagnosen kolik (5,6,9,10). Givna doser var i de kliniska studierna 5 mg 2 gånger per dag (5), 12 mg per dag (6), respektive 5 mg 4 gånger per dag (9,10). Ulf Westgren anger i sin bok Läkemedel till Nyfödda Barn (1993) (11) att den dos av dicykloverin som ofta använts vid behandling av spädbarnskolik är cirka 5 mg 4 gånger dagligen beroende av kroppsvikten. Westgren tillägger dock att man på grund av biverkningsrisken, om man börjar tidigt med preparatet, bör reducera dosen till 1,5–2,5 mg x 3. Dosangivelsen för APL:s lagerberedning av dicykloverin är för barn från 6–8 veckor 2,5 ml (2,5 mg) 15 minuter före måltid, högst 3 gånger per dygn. Doseringen finns omnämnd i Läkemedelsboken 1993/94, men inte i senare upplagor.

Rapporterade biverkningar av dicykloverin

Då dicykloverin har förmågan att binda till alla muskarina receptorsubtyper, har dicykloverin potential att påverka flertalet kolinergt styrda processer i kroppen, vilket också visat sig biverkningsmässigt. Läkemedelsverket har efter genomgång av biverkningsrapporter för dicykloverin funnit att oönskade effekter såsom apné, dyspné, cyanos, muskelkramper, muskulär hypotoni och kräkningar inte kan uteslutas vid den av APL rekommenderade doseringen 3 x 2,5 mg per dag (och således högre doser), även om de inrapporterade fallen är relativt få. Totalt förekom 11 biverkningsrapporter för dicykloverin med apné eller dyspné mellan åren 1982–2002, där apné fanns som biverkning i åldrarna 1–3 månader. Doserna givna till dessa barn varierade mellan 2 ml (trolig koncentration 1 mg/ml) en gång per dag till 7,5 mg dagligen. Behandlingstiden har inte alltid angivits i biverkningsrapporterna, men varierade mellan 1 dag och 4 veckor. Barn vilka rapporterats med apné eller dyspné hade i vissa fall även drabbats av slöhet, somnolens, cyanos och muskelkramper.

I övrigt förekom under perioden 1982–2005, trötthet, slöhet, medvetanderubbning, konvulsioner, smärta/irritabilitet, myokloni, dyskinesi samt koordinationsrubbning som inrapporterade biverkningar vid doser överstigande 3 x 2,5 mg per dag och då barnen varit yngre än 6–8 veckor (totalt 26 rapporter). Behandlingstiden för de inrapporterade biverkningarna varierade mellan 1 dag och 8 veckor.

Förekommande biverkningar i litteraturen i övrigt är bland annat somnolens, förstoppning och minskad urineringsfrekvens. Litteraturdata ger en samlad bild av att mer allvarliga biverkningar såsom apné och kramper uppträtt hos barn yngre än åtta veckor. En del tillverkare av dicykloverinpreparat har därför kontraindicerat denna åldersgrupp.
 
I prekliniska studier synes dicykloverin kunna passera blodhjärnbarriären12 och binda till muskarina receptorer i hjärnan (13-15). Dessa fynd tillsammans med fynd från studier där man studerat kolinerg aktivitet och muskarina receptorers inblandning i reglering av andning och sömn (16,17) skulle kunna förklara förekomsten av somnolens och apné i kliniken.

I två fall har plötslig spädbarnsdöd rapporterats in till Läkemedelsverkets biverkningsregister, med tillägget ”död på grund av annan orsak än läkemedlet”. Ett av barnen var 1 månad gammalt och hade fått dosen 5 ml (trolig koncentration 1 mg/ml) per dag i 5 dagar. I det andra fallet var barnet 2 månader gammalt och hade fått dosen 7,5 ml per dag i 4 veckor. I en amerikansk studie fann man att 3 av 33 barn med dödsorsak ”plötslig spädbarnsdöd” blivit exponerade för dicykloverinklorid. Inget samband kunde dock fastställas. I ett fall av plötslig spädbarnsdöd där barnet hade en serumkoncentration på 200 ng/ml dicykloverinklorid bedömdes detta dödsfall inte ha samband med det givna läkemedlet (18,19). 
 
Läkemedelsverket anser att förekomsten av apné i kliniken utgör en stor källa till vaksamhet för dicykloverin. Användningen vid spädbarnskolik bör därför begränsas till mycket besvärliga fall, och detta sedan alla andra behandlingsalternativ uttömts. Läkemedelsverket vill framhålla vikten av att förskrivande läkare tydligt informerar föräldrarna om riskerna med användningen av preparatet.

 

Faktaruta 1

Om licensförskrivning
Läkemedel som inte är godkända i Sverige får inte utlämnas från apotek förrän Läkemedelsverket givit tillstånd till detta. Ett sådant tillstånd kallas licens.
Licens kan gälla för enskild patient eller för användning till en patientgrupp som behandlas vid en klinik eller därmed likvärdig inrättning så kallad generell licens.

Förskrivaren ansvarar för information till patienten samt framtagande av erforderlig dokumentation till Läkemedelsverket. Dosval värderas inte av Läkemedelsverket.

För att licens skall beviljas krävs:

  • att förskrivande läkare skriver recept på preparatet och en motivering för dess användning 
  • att expedierande apotek ansöker hos Läkemedelsverket om tillstånd till försäljning.

Detta regleras i Läkemedelsverkets författningssamling, LVFS 1995:7.

Faktaruta 2

Om rikslicens
Rikslicens är en licens som omfattar hela Sveriges behov av viss lagerberedning, där lagerberedning definieras som ett standardiserat receptbelagt eller receptfritt läkemedel som inte är godkänt för försäljning. Tillverkare av lagerberedning (i dagsläget endast Apoteket AB) skall enligt Läkemedelsverkets författningssamling (LVFS 2008:1) inkomma med en rikslicensansökan då lagerberedningen tillverkas i en mängd som överstiger 1000 förpackningar om året. En rikslicensansökan skall innehålla farmaceutiska uppgifter om lagerberedningen samt uppgifter om dess kliniska, farmakologiska och toxikologiska egenskaper. Rikslicens kan beviljas om läkemedlet är av god kvalitét samt är ändamålsenligt och inte kan ersättas av befintligt godkänt läkemedel, eller av läkemedel tillgängligt genom enskild-, generell eller beredskapslicens. Om rikslicens inte beviljas får läkemedlet inte tillhandahållas som lagerberedning. Endast ex temporetillverkning är då tillåten.
Källa LVFS 2008:1.

 

Referenser

  1. Läkemedelsboken 2007/08.
  2. Wessel M A, Cobb J C, Jackson E B et al. Paroxysmal fussing in infancy, sometimes called colic. Pediatrics 1954; 14(5); 421-35.
  3. Lucassen P L B J, Assendelft W J J, Gubbels J W et al. Effectiveness of treatments for infantile colic: systematic review. BMJ 1998; 316; 1563-1569.
  4. Garrison M M, Christakis D A. Early childhood: Colic, child development, and poisoning prevention; A systematic review of treatments for infant colic. Pediatrics 2000; 106(1); 184-190.
  5. K:son-Blomquist H, Mjörndal T, Tiger G. Dicykloverinkloridlösning – hjälp vid svår spädbarnskolik. Läkartidningen 1983; 80(3); 116-118.
  6. Weissbluth M, Christoffel K K, Davis D. Treatments of infantile colic with dicyclomine hydrochloride. Journal of Pediatrics 1984; 104; 951-955.
  7. Rang and Dale´s Pharmacology, 6th ed., 2007.
  8. Brown B B, Thompson C R, Klahm G R et al. Pharmacological studies on the antispasmodic, beta -diethylaminoethyl 1-cyclohexylcyclohexanecarboxylate hydrochloride. J Am Pharm Assoc Am Pharm Assoc 1950; 6; 305-311.
  9. Hwang C P, Danielsson B. Dicyclomine hydrochloride in infantile colic. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 291(6501); 1014.
  10. Grunseit F. Evalation of the efficacy of dicyclomine hydrochloride (‘Merbentyl’) syrup in the treatment of infant colic. Curr Med Res Opin 1977; 5(3): 258-61.
  11. Westgren U. Läkemedel till nyfödda barn 1993; 26-27.
  12. Ghelardini C, Malmberg-Aiello P, Giotti A et al. Investigation into atropine-induced antinociception. Br J Pharmacol 1990; 101(1): 49-54.
  13. Waelbroeck M, Gillard M, Robberecht P et al. Muscarinic receptor heterogeneity in rat central nervous system. I. Binding of four selective antagonists to three muscarinic receptor subclasses: a comparison with M2 cardiac muscarinic receptors of the C type. Mol Pharmacol. 1987; 32(1); 91-9.
  14. Nilvebrant L, Sparf B. Dicyclomine, benzhexol and oxybutynine distinguish between subclasses of muscarinic binding sites. European Journal of Pharmacology 1986; 123; 133-143.
  15. Doods H N, Mathy M J, Davidesko D. Selectivity of muscarinic antagonists in radioligand and in vivo experiments for the putative M1, M2 and M3 receptors. J Pharmacol Exp Ther 1987; 242(1); 257-62.
  16. Bissonnette J M, Hohimer R A, Knopp S J. Respiration Physiology 1994; 96: 151-62.
  17. Bellingham M C, Ireland M F. Respiratory Physiology & Neurobiology 2002; 131; 135-144.
  18. Walker AM, Romieu I. Infant medication and sudden infant death syndrome. Am J Prev Med 1988; 4 (Suppl 2); 29-31. 
  19. Randall B, Gerry G, Rance F. Dicyclomine in the sudden infant death syndrome (SIDS) – a cause of death or an incidental finding? J Forensic Science 1986; 31(4); 1470-4.

 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies