Pandemrix – adjuvans (immunstimulerande komponenter)

den 13 oktober 2009

Pandemrix, det vaccin som kommer att användas i Sverige mot A(H1N1)v influensa, innehåller en tillsats, AS03 som har en immunstimulerande effekt. AS03 innehåller skvalen, DL-α-tokoferol och polysorbat. Adjuvans krävs för att ett tillräckligt immunsvar skall uppnås eftersom detta virus upplevs som helt nytt av immunsystemet och mängden influensaantigen i vaccinet är låg. De kliniska studier som genomförts med detta adjuvans och ett annat liknande adjuvans visar inte på några allvarliga risker.

Inledning

Det vaccin mot A(H1N1)v influensa som kommer att användas i Sverige, Pandemrix, innehåller ett adjuvans där de huvudsakliga komponenterna är skvalen och E-vitamin. Adjuvans tillsätts vaccinet för att få ett tillräckligt starkt immunsvar som kan skydda mot infektion.

Bakgrund

Ett vaccin avser att inducera ett immunsvar mot de i vaccinet ingående komponenterna från virus eller bakterier som sedan kan skydda mot infektion. För att uppnå ett tillräckligt starkt immunsvar räcker det inte alltid med att bara använda sig av delar från viruset eller bakterierna utan man behöver tillsätta immunstimulerande komponenter - adjuvans. Det har länge funnits begränsad förståelse av hur adjuvans fungerar. Man vet nu att vid ett immunsvar vid infektion med virus eller bakterier så stimuleras flera delar av immunsystemet. De celler som svarar med ett specifikt immunsvar och antikroppsproduktion (T och B lymfocyter) behöver för sin aktivering hjälp av andra immunceller (makrofager, dendritiska celler m.fl.). Dessa celler aktiveras genom att känna igen särskilda strukturer på bakteriernas yta, som en följd av att levande virus infekterar celler eller som en följd av en vävnadsskada. I ett vaccin där endast framrenade delar av viruset eller bakterien ingår sker denna aktivering i liten utsträckning. Genom att tillsätta adjuvans så efterliknas det normala förloppet vid infektion för att ett kraftfullt immunsvar skall uppnås. Det kan i detta sammanhang nämnas att vacciner idag är betydligt renare än vad som tidigare var fallet. I äldre vacciner ingick betydande mängder med föroreningar från virus och bakterier, och dessa föroreningar kunde fungera på samma sätt som ett adjuvans.

Vid vaccinering mot säsonginfluensa fås i många fall ett tillräckligt immunsvar utan tillsats av adjuvans. Detta anses bero på att de flesta människor tidigare har utsatts för infektion med influensa som liknar säsonginfluensan. Vi har då ett immunologiskt minne som gör att immunsystemet lättare kan svara på den nya influensastammen. I samband med en pandemi så finns i allmänhet inte ett sådant immunologiskt minne, utan viruset upplevs som helt nytt av immunsystemet. I detta fall blir immunsvaret betydligt svagare i frånvaro av adjuvans.

En ytterligare anledning varför adjuvans behövs i ett pandemivaccin är att det finns en begränsad möjlighet att producera influensa-antigen. Det finns ett globalt behov av vaccin mot influensa-pandemin. För att kunna producera tillräckligt med vaccin så har det bedömts att mängden influensaantigen i varje dos skall vara så liten som möjligt. I ett säsongsinfluensa-vaccin ingår i allmänhet totalt 45 mikrogram influensaantigen (tre stammar om vardera 15 mikrogram). Pandemrix innehåller 3,75 mikrogram influensaantigen. De studier som har gjorts under utveckling av Pandemrix gjordes med ett prototyp-vaccin innehållande H5N1 (fågelinfluensa). Dessa studier visade tydligt att tillsats av adjuvans behövdes för att uppnå ett tillräckligt kraftigt immunsvar för att kunna förvänta sig en god skyddseffekt efter två doser (1).

Det finns en omfattande klinisk erfarenhet av adjuvans. Ett adjuvans som använts i stor utsträckning är aluminiumhydroxid. Detta adjuvans har i många vacciner visats bidra till ett starkt antikroppssvar och god skyddseffekt. Det har dock inte visat en lika god effekt vid utveckling av influensa-vaccin.

Det finns ett antal andra adjuvans-system som har studerats prekliniskt och kliniskt. Redan på 1940-talet visade man att emulsioner av olja och vatten fungerade som kraftfulla adjuvans. Man använde ursprungligen en icke-nedbrytningsbar mineralolja. Detta adjuvans gav emellertid upphov till en kraftig lokal inflammation som var smärtsam och inte alltid läkte ut. Genom att minska mängden olja i emulsionen och genom att använda en oljekomponent som kan brytas ner, skvalen, så har adjuvans med betydligt mindre lokala biverkningar utvecklats.

Skvalen

Skvalen är ett kolväte uppbyggt av 30 kolatomer och 50 väteatomer. Skvalen finns normalt i människokroppen där det utgör ett mellansteg i biosyntesen av kolesterol. Den vanligaste källan för skvalen är hajleverolja.

   

Man har ingen exakt förståelse av hur skvalen, eller andra oljor, bidrar till att förstärka immunsvaret mot ett vaccin. Man tror att oljan verkar retande på immunologiska celler som finns på injektionsstället. Denna retning leder till en mild inflammation som bidrar till att förstärka immunsvaret mot de antigen som ingår i vaccinet.

Skvalen och Gulf War Syndrome

År 2000 publicerades en artikel som visade en koppling mellan förekomsten av antikroppar mot skvalen och utveckling av Gulf War Syndrome, ett sjukdomstillstånd som drabbade många amerikaner som deltog i Irak-kriget 1990-1991 (2). I en senare studie presenterades data som ansågs visa att dessa antikroppar bildades efter vaccination med ett skvalen-innehållande vaccin mot anthrax (mjältbrand) (3). Dessa data har ifrågasatts och senare studier har visat följande:

Man har kunnat visa att det vaccin mot anthrax som användes ej innehöll skvalen (4,5).

Man har i andra studier visat att hos individer som vaccinerats med ett influensavaccin med ett skvalen-innehållande adjuvans (MF59) ledde vaccinering inte till en ökad mängd av antikroppar mot skvalen. Denna studie visade även att många individer som aldrig har immuniserats med skvalen-innehållande vacciner har låga mängder av antikroppar mot skvalen (6).

En senare studie av ett stort antal individer med Gulf War Syndrome visade ingen korrelation mellan förekomst av antikroppar mot skvalen och sjukdom (7).

 WHO har utrett kopplingen mellan skvalen och Gulf War Syndrome. Deras slutsats angående skvalen i vacciner var följande:

“The Committee concurred that fears of squalene in vaccine-inducing pathological anti-squalene antibodies are unfounded. It did note, however, that the experience of squalene-containing vaccines has been primarily in older age-groups and recommended that as squalene-containing vaccines are introduced in other age-groups, careful post-marketing follow up to detect any vaccine-related adverse events needs to be performed.” (8)

Skvalen och autoimmun artrit

Adjuvansartrit är en experimentell modell för reumatoid artrit som har studerats under lång tid. Man visade ursprungligen att injektion med Freunds Complete Adjuvans – ett starkt adjuvans som innehåller mykobakterier och mineralolja – kunde orsaka artrit hos råttor. Senare kunde man visa att hos en särskilt känslig råttstam (DA-råttan) var det möjligt att inducera artrit även med svagare adjuvans såsom Incomplete Freunds adjuvans som enbart innehåller mineralolja. En studie publicerad 1999 visades att många andra adjuvans hade denna förmåga, däribland skvalen (9,10).

Orsaken till att dessa adjuvans kan orsaka artrit hos råtta tros vara att man får en kraftig ospecifik aktivering av immunsystemet. Det är inte så att man får ett immunsvar mot adjuvansets komponenter (oljemolekyler anses vara obetydligt immunogena) utan i stället kan denna kraftiga aktivering göra att lymfocyter som känner igen kroppsegna strukturer (autoreaktiva lymfocyter) aktiveras och detta leder till ett autoimmunt angrepp mot egen vävnad. Förutsättningen för att detta ska ske innefattar både genetiska komponenter (denna känslighet för adjuvansartrit är unik för DA-råttan och har inte setts hos andra råttstammar) samt styrkan i den ospecifika immunaktiveringen. I de försök som gjorts med skvalen och andra adjuvansoljor injicerades ren olja (200 mikroliter/råtta). Vid försök med mineralolja visades att om man i stället gjorde en emulsion med vatten (50/50) sågs en betydligt mildare artrit. Vidare visade man att om man tillsatte ett antigen till denna emulsion (såsom ovalbumin, råttalbumin), så utvecklades ej artrit (11)

Vad har dessa data för relevans för säkerheten hos skvalen-innehållande adjuvans som används hos människa? Dessa data visar att skvalen inte har någon unik toxikologisk aktivitet, utan att det är adjuvanticiteten (förmågan att förstärka immunsvaret) i sig som är viktig för utveckling av artrit. Vidare visar de att det krävs en kraftig inflammatorisk aktivering, något som uppnås genom att injicera ren olja. Då ett antigen tillsätts adjuvanset sker ingen artrit-utveckling. Detta är av relevans för jämförelse med vaccin, då ett vaccin alltid innehåller ett antigen som kan inducera ett immunsvar. Den kraftiga inflammatoriska aktiveringen som följer av injektion av ett adjuvans har varit det huvudsakliga säkerhetsproblemet hos människa vid användning av adjuvans. Som nämnts så har man tidigare använt mineralolja som adjuvans hos människa, men dessa produkter används nu i mycket liten omfattning då de leder till en kraftig lokal reaktion. De adjuvans som nu används är s.k. oil-in-water emulsioner där mängden olja är betydligt mindre (10-20 mg / 0,5 ml vaccin) än vad som använts tidigare. Dessa vacciner ger upphov till betydligt mindre lokala reaktioner. Sammantaget görs bedömningen att det vaccin som används hos människa i flera avseenden skiljer från det material som visades orsaka artrit hos råtta och att sådana reaktioner därför ej förväntas uppträda efter vaccinering. Detta bekräftas också av den omfattande kliniska erfarenhet som finns av skvalen-innehållande adjuvans.

Man kan dock inte helt utesluta risken att vaccination oavsett typ av vaccin hos genetiskt predisponerade individer och individer med en pågående autoimmun process som ännu ej manifesterats i klinisk sjukdom kan utlösa en autoimmun reaktion. Denna risk kan vara något större med adjuvans-innehållande vacciner som ger upphov till ett kraftigare immunsvar Denna teoretiska risk, som inte påvisats i kliniska prövningar med Pandemrix eller andra liknande vacciner, skall sättas i relation till den nytta som ligger i att skydda sig mot infektion med influensa A(H1N1)v. Risken är sannolikt inte skild från risken för liknande händelser som en följd av en normal infektion.

AS03

Det adjuvans som används i Pandemrix har benämningen AS03. Dess sammansättning är (angett per vaccindos om 0,5 ml):

Skvalen   10,69 milligram
DL-α-tokoferol  11,86 milligram
Polysorbat 80 4,86 milligram

 

Förutom skvalen innehåller adjuvanset alltså DL-α-tokoferol som är ett annat namn för E-vitamin. E-vitamin tros ha en viss immunstimulerande aktivitet och har i djurförsök visats förstärka immunsvaret något när det tillsätts ett adjuvans med enbart skvalen. Mängden E-vitamin i en vaccindos motsvarar ungefär det normala dagliga intaget via föda. Polysorbat 80 är ett ytaktivt ämne som används för att stabilisera adjuvansemulsionen. Polysorbat 80 används i många läkemedel, även sådana som injiceras.

Pandemrix och AS03 har genomgått sedvanliga toxikologiska studier hos djur där inga toxikologiska fynd sågs förutom inflammatoriska förändringar vid injektionsstället. Det finns inte sedan tidigare något godkänt vaccin med AS03. Däremot finns det flera kliniska prövningar med vacciner innehållande AS03. Förutom influensa-vaccinet Pandemrix ingår AS03 i ett vaccin mot malaria som har studerats kliniskt. Det finns data från studier med totalt ca 12000 individer med vaccin innehållande AS03. Den enda biverkan som kunnat kopplas till vaccinering är lokala inflammationer och kortvariga feberreaktioner. Sådana reaktioner förekommer även i stor utsträckning med många andra vacciner (1).

MF59

MF59 är ett adjuvans med följande sammansättning (angett per vaccindos om 0,5 ml):

Skvalen   9,75 milligram
Polysorbat 80 1,175 milligram
Sorbitantrioleat  1,175 milligram

 

MF59 ingår i ett vaccin mot säsongsinfluensa, Fluad, som har använts sedan 1990-talet. Vaccinet är avsett för vaccinering av äldre personer >65  år som ofta svarar sämre på tradionellt influensvaccin. I kliniska prövningar har ca 14000 individer (flertalet ≥ 65 år) vaccinerats med detta vaccin. De enda biverkan som kunnat kopplas till vaccinering är lokala reaktioner. Efter godkännande har mer än 40 miljoner individer vaccinerats med Fluad. Den uppföljning som gjorts av rapporterade biverkningar visar inte på någon ökad risk för allvarliga biverkningar jämfört med influensavacciner utan adjuvans (12).

Slutsats

Studier som genomförts under utvecklingen av Pandemrix (med ett prototyp-vaccin innehållande H5N1) har gett belägg för att den låga mängd influensaantigen som ingår inte ger ett tillräckligt immunsvar utan tillsats av adjuvans. De kliniska studier som genomförts med detta adjuvans och ett annat liknande adjuvans visar inte på några allvarliga risker. Den teoretiska risken för autoimmun reaktion, som inte påvisats i kliniska prövningar med Pandemrix eller andra liknande vacciner, skall sättas i relation till den nytta som ligger i att skydda sig mot infektion med influensa A(H1N1)v. Risken är sannolikt inte skild från risken för liknande händelser som en följd av en normal infektion.     

Referenser

1. Pandemrix - European Public Assessment Report.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/ Humans/EPAR/pandemrix/pandemrix.htm

2. Asa et al (2000)  Exp Mol Path 68:55

3. Asa et al (2002) Exp Mol Path 73:19

4. Spanggord et al (2002) J Pharm Biomed Anal 29:183

5. Spanggord et al (2006) J Pharm Biomed Anal 42:494.

6. Del Giudice et al. (2006) Clin Vaccine Immunol 13:1010

7. Phillips et al. (2009) Vaccine  27:3921

8. Safety of squalene. WHO Global Advisory Committe on Vaccine Safety (2006)
http://www.who.int/vaccine_safety/topics/ adjuvants/squalene/Jun_2006/en/index.html

9. Lorentzen et al (1999) Scand J Immunol 49:50

10. Carlson et al (2000) Am J Path 156:2057

11. Lorentzen et al. (1995) Scand J Immunol 42:82

12. Schultze et al (2008) Vaccine 26:3209

 


 

 

Observera publiceringsdatumet på nyheten. Läkemedelsverket uppdaterar i normala fall inte nyhetstexter även om ny kunskap kan ha tillkommit.

 

Relaterad information

   
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies