Mabthera (rituximab)

Obs, arkiverad monografi. Mabthera är godkänt för behandling av patienter med stadium III-IV follikulära lymfom vilka är kemoterapiresistenta eller har minst sitt andra recidiv efter kemoterapi. (Tryckt version: 1998;9(5)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Rituximab är en chimärisk, human/mus anti-CD20-antikropp som in vitro visats ge upphov till komplementmedierad cytolys (CDC) och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). Antikroppens effekt och säkerhet har studerats i icke jämförande studier som rekryterat patienter med lågmaligna lymfom av B-cellstyp (n=203) som sviktat på tidigare terapi.


I den registreringsgrundande studien ingick totalt 166 patienter, varav 130 med follikulärt lymfom. För patienter med follikulärt lymfom var responsfrekvensen 57% och tiden till progress cirka nio månader, medan patienter med småcelliga B-cellslymfom svarade sämre på behandling. Responsfrekvensen föreföll vara väsentligen oberoende av tumörbörda, tidigare behandling och ålder.

I den grupp patienter som karakteriserades av refraktäritet för tidigare behandlingar kan aktiviteten vara betydligt lägre, men säkra slutsatser kan inte dras på grund av det begränsade patientantalet. Biverkningsprofilen domineras av influensaliknande symtom, medan benmärgstoxiciteten förefaller ringa. Dock är erfarenheten från behandling av patienter med påtagligt reducerad benmärgsreserv ringa. Inga hållpunkter för uppenbar ökning av infektionsfrekvensen föreligger trots att antalet normala B-celler förblir reducerat under lång tid och immunglobulinnivåerna sjunker något.

Studier pågår som syftar till att belysa antikroppens roll som tillägg till konventionell primärterapi. Inga prövningar som syftar till att studera behandlingens roll med avseende på överlevnad har initierats.

Obs, arkiverad monografi

Läkemedelsverkets värdering

Rituximab är den första monoklonala antikropp som registrerats i Sverige för behandling av en malign sjukdom och medlet värderas som ett intressant terapeutiskt nytillskott. Preparatets plats i behandlingen av patienter med lågmaligna B-cellslymfom är dock ännu ofullständigt dokumenterad och endast i form av icke jämförande studier.

För patienter med recidiverande follikulärt lymfom, där dokumentationen för närvarande är mest omfattande, är preparatets godartade säkerhetsprofil mest påtaglig, medan den antitumorala aktiviteten sannolikt inte är påtagligt högre än vad som kan uppnås med konventionell, individuellt anpassad kemoterapi. När så är möjligt bör patienter behandlas med rituximab inom ramen för kliniska studier.

Verksam beståndsdel

Rituximab är en chimärisk mus/human, monoklonal antikropp bestående av ett glykosylerat IgG1 kappa-immunoglubulin med murin antigenbindande variabel region och human konstant region.

Indikation

Behandling av patienter med stadium III-IV follikulära lymfom vilka är kemoterapiresistenta eller har minst sitt andra recidiv efter kemoterapi.

Klinik

Bakgrund

Lågmaligna non-Hodgkins lymfom utmärker sig initialt av höggradig känslighet för i stort alla behandlingsmodaliteter. Det finns dock inga kurativa behandlingsalternativ, förutom vid lokaliserad sjukdom och möjligen med undantag för allogen benmärgstransplantation (som av många skäl nästan aldrig är aktuell). Som så ofta för indolenta sjukdomar (median överlevnad cirka tio år) med många behandlingsalternativ är det svårt att identifiera optimala behandlingsstrategier. Prognosen med avseende på långtidsöverlevnad är inte heller väsentligt bättre idag än för 30 år sedan. Behovet av såväl välplanerade behandlingsstrategiska långtidsstudier som nya ändamålsenliga behandlingsalternativ är stort.

Rituximab är en chimärisk (human/mus) antikropp riktad mot CD20 som uttrycks på pre-B-lymfocyter och mogna B-celler, såväl normala som maligna. Antikroppen har in vitro visats inducera komplementmedierad lys (CDC) och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). Som för flertalet konventionella cytotoxiska läkemedel har induktion av apoptos visats in vitro. Om detta är av mekanistisk betydelse för synergistiska effekter och/eller för korsresistens är oklart. Vid bindning internaliseras inte CD20 och "lossnar" inte heller från cellytan. Genom att CD19 samuttrycks på cellerna kan CD19-positivitet användas som markör för dynamiska effekter i kliniska studier. In vitro-studier har konfirmerat antikroppens selektivitet och in vivo (Cynomolgusapa) gav rituximab upphov till sänkta B-cellsnivåer i perifert blod, lymfkörtlar och benmärg.

Farmakodynamik och farmakokinetik

I en första studie gavs patienter med tidigare behandlat lågmalignt B-cellslymfom rituximab i doser mellan 10 och 500 mg/m2 i engångsinfusion. Vid doser >50 mg/m2 sågs alltid en depletion av CD19-positiva celler i periferin som varade >1 månad. I nästa studie administrerades rituximab en gång per vecka i fyra veckor i doser mellan 125 och 375 mg/m2. Inget samband mellan dosnivå och biverkningar eller effekt kunde beläggas.

I dessa studier och i den registreringsgrundande studien mättes också koncentrationen av den monoklonala antikroppen i plasma efter avslutad infusion och inför nästa infusion. Sammanfattningsvis förefaller rituximabs kinetik vara påtagligt påverkad av tumörbelastningen, så att stor tumörbörda är kopplad till snabbare elimination. Följaktligen ser man också högre nivåer efter en tids behandling hos de patienter som svarar med tumörreduktion. Inom- och mellan-individvariabiliteten är som förväntat stor. Halveringstiden efter den första infusionen är typiskt omkring 70 timmar för att öka till omkring 200 timmar efter den sista infusionen.

Baserat på idag tillgänglig information är dos-effektsambandet dåligt definierat ur såväl effekt- som säkerhetssynvinkel och därmed dosvalet för kliniska effektstudier. Påtagligt högre doser än 375 mg/m2 kan dock vara svåra att administrera polikliniskt på grund av behovet av lång infusionstid.

Obs, arkiverad monografi

Effekt

Sammantaget 203 patienter med B-cellslymfom (Working formulation A, B, C, D) har behandlats i kliniska effekt-säkerhetsstudier av omedelbar relevans för ansökan, varav 166 i den registeringsgrundande studien (1).

I denna studie var samtliga patienter tidigare behandlade och progressiv sjukdom krävdes för inklusion. Omkring hälften (10%) av patienterna hade något eller flera av följande karakteristika: minst tre tidigare cytostatikaregimer, tidigare behandling med antracykliner, benmärgsengagemang eller ålder över 60 år. Relativt få patienter hade symtomatisk sjukdom och mer påtaglig benmärgspåverkan var ett exklusionskriterium (Hb <80, ANC <1,5, TPK <75). Andelen med "bulky disease" (>7 cm) var cirka 10% och B-symtom förelåg hos 8% av patienterna. Av inkluderade patienter hade 73% svarat med minst partiell remission på den senast administrerade cytostatikaregimen och responsduration efter denna behandling var cirka ett år.

Av de 166 patienter som inkluderats i studien svarade 48% (42+6%) med partiell eller komplett remission. För patienter med follikulärt lymfom (n=130), d.v.s. den grupp som omfattas av den aktuella indikationen, var remissionsfrekvensen 57%, mediantiden till progress nio månader och responsdurationen elva månader. Remissionsfrekvensen hos patienter med småcelligt B-cellslymfom var däremot låg, 12% (4/33). I gruppen med symtomgivande sjukdom var remissionsfrekvensen väsentligen likvärdig och behandlingen var förenad med symtomatisk kontroll hos flertalet. Endast 16 patienter som inte svarat på någon tidigare cytostatikaregim ingick och tolv av dessa svarade inte heller på rituximab.

Patienter med stor tumörbörda ("bulky" >10 cm i diameter) har studerats separat i en mindre studie där remission sågs hos tolv av 19 patienter.

Bcl-2-uttryck var positivt korrelerat till tumörrespons, vilket också stämmer med den högre aktiviteten hos patienter med follikulärt lymfom. Tumörrespons tycks också vara förenad med långvarig suppression av Bcl-2-positivitet i blod.

Obs, arkiverad monografi

Säkerhet

Totalt 282 patienter ingick i databasen för rituximab i monoterapi, varav 164 med en kumulativ dos mellan 1 001 och 1 500 mg/m2 och 81 med en dos mellan 1 501 och 3 000 mg/m2.

Inom någon timme efter inledd infusion uppträder vanligen influensaliknande symtom som feber, frossa, illamående etc. Dessa biverkningar reduceras om infusionen avbryts och kan också delvis förebyggas genom premedicinering med paracetamol och antihistaminer. Hypotension och bronkospasm kan utlösas, dock sällan av allvarlig karaktär. Dessa biverkningar är mest uttalade under och efter den första infusionen. Patienter med stor tumörbörda förefaller uppvisa de kraftigaste symtomen.

Uttalad trombocytopeni eller neutropeni är ovanlig (1-2%) satt i relation till förekomsten vid konventionell kemoterapi, men erfarenheterna från behandling av patienter med mer avancerad benmärgsdepression på grund av sjukdom eller tidigare behandling är begränsad.

Infektionsfrekvensen hos behandlade patienter följda upp till ett år förefaller inte vara högre än förväntat för patienter med lågmalignt lymfom. Enstaka fall av hemolytisk anemi och ett fall av "pure red-cell aplasia" finns beskrivna, men i övrigt inga fall av "autoimmun" karaktär.

Litteratur

1. Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.

 

 
 

Mabthera (rituximab)

ATC-kod: L01XC01
Form, styrka:
Infusionskoncentrat (I+II) 100 och 500 mg
Tillståndsinnehavare:
Roche AB
Godkännandeprocedur:
EU-kommissionen via den centrala proceduren
Godkännandedatum:
2 juni 1998
Monografins publiceringsdatum:
8 september 1998
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 1998;9(5). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies