Subutex (buprenorfin)

Buprenorfinhydroklorid är en partiell kombinerad opioidagonist/antagonist. Godkänd indikation är substitutionsbehandling vid opioidberoende. (Tryckt version: 2000;11(3)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Buprenorfinhydroklorid är en partiell kombinerad opioidagonist/antagonist. Godkänd indikation är subtitutionsbehandling vid opioidberoende. Sammantaget har buprenorfin en något svagare, men tillfredsställande, retentionseffekt än en adekvat dos av den rena opioidagonisten metadon och medför minskat opioidmissbruk. Buprenorfins effekt är klart visad både i jämförelse med pseudoplacebo och med suboptimala metadondoser.

Buprenorfin har en duration som medger administration en gång per dygn. Den antagonistiska effekten hos buprenorfin stör pågående samtidigt heroinmissbruk, upphäver heroineufori och kan i vissa situationer framkalla abstinensbesvär. Buprenorfinbehandling medför lägre grad av fysiskt beroende än behandling med metadon och levo-alfa-acetyl-metadol.

Risken för andningsdepression, speciellt vid kombination med bensodiazepiner, är ej försumbar och kemisk narkotikakontroll är nödvändig, speciellt under behandlingens inledande skede. Det rekommenderas därför att behandling av heroinister med buprenorfin begränsas till kvalificerade kliniker specialiserade i behandling av drogberoende och med tillgång till lämpliga övervakningsrutiner, för att kunna följa utvecklingen i de enskilda fallen.

Buprenorfin har sedan 1981 varit registrerat som analgetikum under namnet Temgesic.

Läkemedelsverkets värdering

Buprenorfin är ett värdefullt alternativ vid substitutionsbehandling av opioidberoende. Medlets plats i terapin torde framför allt vara vid behandling av mindre svåra fall samt vid avslutande av metadonbehandling då det anses att patienten behöver "mellanlanda" i en behandlingsform som innebär lägre fysiskt beroende och mildare abstinensbesvär.

Verksam beståndsdel

Subutex

Illustration: molekyl

Den aktiva substansen buprenorfinhydroklorid är ett tebainderivat. Substansens löslighet i vatten är dålig. Lösligheten i vatten är dock jämförelsevis bättre vid lågt pH. I metanol löser sig substansen bra. Buprenorfinhydroklorid är kiral och föreligger som enantiomer.

Indikationer

Substitutionsbehandling vid opioidberoende.

Dosering

Den initiala dagliga engångsdosen är 0,8-4 mg. Patienter som skall ställas om från metadon-underhållsbehandling bör få sin metadondos reducerad till 30 mg/d före insättandet av den första buprenorfindosen. Buprenorfindosen vid långtidsmedikation är vanligen 8-16 mg/d. En daglig engångsdos på 24 mg bör ej överskridas.

På grund av buprenorfins antagonistiska egenskaper bör man vänta med intag av buprenorfin till fyra timmar efter senaste heroinintag och 24 timmar efter senaste metadondosen.

Klinik

Effekt

Vid behandling av avancerat opioidberoende har substitution med långverkande opioidagonister i vissa fall visat sig vara livräddande, samtidigt som behandlingen möjliggjort ett upphörande av missbruket samt social rehabilitering av patienterna. Placebokontrollerade studier är inte möjliga vid utprövning av substitutionsbehandling mot opioidmissbruk, emedan abstinensbesvären i placebogruppen är alltför uppenbara för att en dubbelblind studie skall kunna genomföras. I en av de amerikanska studierna, sponsrad av National Institute of Drug Abuse (NIDA), jämfördes fyra buprenorfindoser, varvid den lägsta dosnivån, 1 mg/d, betraktades som "pseudoplacebo". I fyra ytterligare studier jämfördes buprenorfin med metadon. Samtliga studier använde retention i behandlingen och andelen heroinfria urinprover som primära effektivitetskriterier. I vissa av studierna undersöktes också effekten på övriga missbruk, inklusive kokain, amfetamin, bensodiazepiner och cannabis, varjämte det subjektiva drogbegärets intensitet skattades med hjälp av olika skalor. Tre av studierna hade en duration av 16 veckor, de övriga två var på sex respektive tolv månader. De flesta patienterna i dessa undersökningar var blandmissbrukare, men med heroinmissbruk som övervägande problem.

NIDA-studien (1), inkluderande 731 patienter, rapporterade signifikant lägre retention i gruppen som erhöll 1 mg buprenorfin per dag (40% stannade i behandling under 16 veckor) jämfört med 4 mg/d (52%), 8 mg/d (53%) och 16 mg/d (61%). "Rena" urinprover var också signifikant vanligare i dosområdet 4-16 mg/d, jämfört med 1 mg/d och man såg en signifikant dosberoende effekt i vissa mätvariabler, relaterade till missbruk (bland annat när det gällde förmågan att hålla sig drogfri en hel månad). Man fann också bättre effekt på de högre doserna jämfört med 1 mg/d när det gällde kokainfria urinprover samt globalt skattad förbättring.

I en studie av Johnson, Jaffe och Fudala (2) jämfördes buprenorfin 8 mg/d med metadon i den suboptimala dosen 20 mg/d samt metadon 60 mg/d på sammanlagt 162 heroinister. Metadon 60 mg/d och buprenorfin uppvisade likartade resultat på retention och narkotikautsöndring under 16 veckor, medan metadon 20 mg/d gav signifikant sämre effekter.

Strain et al. (3) jämförde buprenorfin (8-16 mg/d) med metadon (50-90 mg/d) i en 16 veckors-studie med flexibla doser av vardera preparatet. I genomsnitt gavs 8,9 mg/d buprenorfin och 54 mg/d metadon till sammanlagt 164 heroinister. Inga signifikanta skillnader noterades avseende retention och missbruksfrekvens mellan de båda behandlade grupperna.

Kosten et al. (4) jämförde två buprenorfindoser (2 mg/d och 6 mg/d) och två metadondoser (35 mg/d och 65 mg/d) i en studie med 140 heroinister. Behandlingsgrupperna innehöll mellan 28 och 35 patienter i denna 6-månadersstudie. Metadon gav signifikant högre retentionssiffror än buprenorfin; andelen som fullföljde studien var: metadon (35 mg) 68%, metadon (65 mg) 60%, buprenorfin (2 mg) 50% och buprenorfin (6 mg) 39%. Metadonpatienterna hade signifikant flera opioidfria urinprover (51%) än buprenorfinpatienterna (26%). Buprenorfinpatienterna i den lägsta doseringsgruppen (2 mg/d) hade signifikant färre opioidfria urinprover än övriga grupper.

Ling et al. (5) studerade 225 heroinister som randomiserades till tre olika behandlingsgrupper på 75 patienter vardera: buprenorfin 8 mg/d, metadon 30 mg/d och metadon 80 mg/d. Efter sex månader återstod 52% av patienterna i metadon 80mg-gruppen, 40% i metadon 30mg-gruppen och 35% i buprenorfingruppen. De som erhållit metadon 80 mg/d hade signifikant bättre resultat i fråga om retention, opioidmissbruk och opioidbegär (craving) än de båda övriga grupperna. Dessa skillnader kvarstod även efter ett års behandling.

Sammantaget talar studierna för att buprenorfin har en något svagare retentionseffekt än en adekvat dos av den rena opioidagonisten metadon. Buprenorfins effektivitet är dock klart visad både i jämförelse med en pseudoplacebodos och i jämförelse med suboptimala metadondoser. Det kan påpekas att såväl retentionen som andelen "rena" urinprover är högre i de svenska metadonprogrammen än i dessa USA-studier.

Säkerhet

Det är svårt att urskilja specifika biverkningar till läkemedel som används i missbruksvården, eftersom störande incidenter ofta kan hänföras till missbrukarnas kaotiska livsstil. Sålunda har sex dödsfall rapporterats under pågående kliniska studier, varav två bedömdes vara relaterade till överdoser av kokain. Ett dödsfall berodde på hjärtinfarkt, en kvinna påträffades död med skador från ett okänt fordon, en man dog av multipla knivskador, en annan av cancer.

Biverkningar som sannolikt kan hänföras till buprenorfinintaget inkluderar några rapporter om hallucinos, som inkommit efter marknadsintroduktionen 1996 i Frankrike. Åtta sådana fall har rapporterats i missbruksvården (plus tio cancerfall, som behandlats med Temgesic). Hallucinos är en biverkan som förekommer även vid bruk av andra partiella opioidantagonister. Inga fall av hallucinos noterades under de kliniska studier som rapporterats här.

Andningsdepression rapporterades också i Frankrike hos patienter som tagit bensodiazepiner samtidigt med buprenorfin. En speciell varning för denna kombination har därför inkluderats i FASS-texten. Det har också i sällsynta fall rapporterats ett intravenöst missbruk av buprenorfin, vilket emellertid är svårstyrt, emedan höga buprenorfindoser levererar allt mer opioidantagonistiska effekter, som tenderar att eliminera euforin. Enstaka fall av kramper har också rapporterats post-marketing.

Buprenorfin bedömes ha en viss beroendepotential, som dock är avsevärt lägre än för "street drugs" och lägre än för den rena agonisten metadon. Buprenorfin har, i form av Temgesic, tidigare klassats som tillhörande beroendegrupp 4, alltså med en tämligen låg beroendepotential. Vid behandling med Subutex använder man emellertid doser som är upp till 15 gånger de för Temgesic rekommenderade.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Buprenorfin är en partiell opioidagonist (my-receptorn)/antagonist (kappa-receptorn) med agonistegenskaperna mest framträdande i ett lägre dosregister, medan antagonisteffekterna blir tydliga i högre dosområden.

Buprenorfin elimineras långsamt och i använda doseringar blockeras heroinistens drogbegär (craving) för minst 24 timmar åt gången. Metabolismen sker huvudsakligen i levern och preparatet utsöndras delvis via gallan med åtföljande reabsorption, till mindre del genom urinen. Då buprenorfin metaboliseras via isoenzymet CYP3A4, bör man beakta att CYP3A4-hämmare (t ex erytromycin, ketokonazol, ritonavir) kan fördröja eliminationen av buprenorfin, vilket kan nödvändiggöra dosjustering.

Farmakologisk behandling i narkomanvården

Metadonbehandling vid svåra fall av heroinism, som infördes 1966 i Sverige, medförde livräddande och missbruksdämpande effekter, samtidigt som patienterna i regel kunde rehabiliteras socialt och yrkesmässigt. Den försiktigt avvaktande svenska hållningen till denna typ av behandling ledde emellertid till att den ransonerades och antalet tillåtna behandlingsfall är sålunda begränsat. Vidare är metadonbehandling icke tillåten vid alla narkomanvårdsenheter, utan endast vid ett fåtal av Socialstyrelsen utvalda behandlingscentra. Detta har medfört en underbehandling av det aktuella klientelet inom vissa regioner som saknar egna metadonkliniker. Socialstyrelsen ser bland annat av detta skäl över organisationen av metadonbehandlingen. Buprenorfinet erbjuder genom sina kombinerade agonist/antagonist-egenskaper en möjlighet att komplettera kvalificerad svensk narkomanvård med ett läkemedel som har lägre attraktivitet på den illegala marknaden än den rena opioidagonisten metadon.

Litteratur

1. NIDA Research Monograph Series: A multicenter clinical trial of buprenorphine in treatment of opiate depedence. Study CR92/099 (Oct 1996).
2. Johnson RE, Jaffe J, Fudala. A controlled comparative trial of buprenorphine and methadone treatment for opioid dependence. CR88/130(March 1997).
3. Strain E C et al.: Comparison of buprenorphine and methadone in the treatment of combined opioid and cocaine dependence. 1993-NIDA research monograph series 141:141 (1994).
4. Kosten TR et al. Buprenorphine vs methadone maintenance for opioid dependence. J Nerv Mental Disease 1993;181:358-64.
5. Ling W et al. Controlled comparison of buprenorphine and two doses of methadone. Arch Gen Psychiatry 1996;53:401-7.

 
 

Subutex (buprenorfin)

ATC-kod: N07BC01
Form, styrka:
Sublinguala resoribletter 0,4 mg, 2 mg och 8 mg
Tillståndsinnehavare:
RB Pharmaceuticals Limited
Godkännandeprocedur:
Nationellt godkännande
Godkännandedatum:
7 oktober 1999
Monografins publiceringsdatum:
28 februari 2000
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2000;11(3). ISSN 1101-7104.

 

Presentationsmaterial

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies