Blodprodukter/Plasmaderiverade läkemedel

Human blodplasma innehåller proteiner som kan formuleras till aktiva substanser, hjälpämnen i läkemedel eller som en understödjande läkemedelssubstans i medicintekniska produkter. Plasmaråvara för framställning av plasmaderiverade läkemedel ska uppfylla de krav som anges i tillämpliga EU-direktiv, Europafarmakopén, GMP samt nationella bestämmelser.

Bokmärken för sidan:

Plasma Master File (PMF)

Plasmaråvara som används för framställning av plasmaderiverade läkemedel ska uppfylla de krav som anges i tillämpliga EU-direktiv, Europafarmakopén, ” EU-gemensamma riktlinjer för god tillverkningssed (good manufacturing practices, GMP) samt nationella bestämmelser. Dokumentation för att visa uppfyllelse av dessa krav kan antingen inkluderas i Modul 3 i läkemedelsdossiern eller i en fristående PMF.

Ansökan om godkännande av en PMF sker via en central certifieringsprocedur koordinerad av den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA (European Medicines Agency). EMA utfärdar ett certifikat för godkänd PMF vilket är gällande i hela EU. Plasma är en föränderlig råvara som kräver en kontinuerlig granskning. Uppdatering av PMF sker därför årligen via den centrala PMF-proceduren.

Spårbarhet och uppföljning

Regelverken kräver system som garanterar spårbarhet från enskild donation av blod/plasma till färdigt läkemedel och vice versa, detta utan att donatorns identitet avslöjas för icke behöriga. Data som möjliggör denna spårbarhet ska sparas i 30 år. Spårbarheten är en förutsättning för att en allvarlig händelse, såsom att en donation i efterhand visat sig vara smittad eller att en potentiell smittorisk föreligger, utan dröjsmål ska kunna rapporteras till tillverkaren och innehavaren av marknadsföringstillståndet av motsvarande tillverkningssats av läkemedlet, samt till ansvarig myndighet.

Spårbarhetskraven gäller även för plasmaderiverade proteiner som används som hjälpämne och för läkemedelssubstanser med understödjande effekt i medicintekniska produkter.

I riktlinjerna för produktresuméer rekommenderas även att läkemedlets satsnummer ska antecknas i patientens journal, varje gång ett plasmaderiverat läkemedel ges, detta för att underlätta framtida spårningsåtgärder som eventuellt kan bli aktuella.

Kontroll av tillverkningssatser före frisläppning på svenska marknaden

I enlighet med Läkemedelsverkets föreskrifter HSLF-FS 2015:14 om försäljning av tillverkningssatser av vacciner och blodprodukter för humant bruk ska information lämnas till Läkemedelsverket för varje sats som önskas frisläppas på den svenska marknaden.

Exempel på produkter och indikationsområden

Immunglobuliner

Humant immunglobulin används framförallt som substitutionsterapi vid primära immunbristsyndrom eller behandling av immunbrist- eller autoimmuna sjukdomar. Det finns också immunglobuliner med specifika antikroppar mot särskilda biologiska agens t.ex. immunprofylax mot hepatit B smitta. Immunglobulin administreras via injektion som kan ske intravenöst, intramuskulärt eller subkutant. Det finns olika kvalitetskrav angivna i Europafarmakopén beroende på administreringsväg.

Koagulationsfaktorer

Koagulationsfaktorer används för behandling av blödarsjuka, Faktor VIII för Hemofili A, Faktor IX för Hemofili B respektive von Willebrand-faktor för von Willebrands sjukdom. Dessa läkemedel ges ofta som livslång profylax. Som alternativ till de plasmaderiverade Faktor VIII och -IX preparaten marknadsförs även motsvarigheter tillverkade med rekombinant DNA-teknik.

Albumin

Humant albumin används för att återfå och upprätthålla blodvolymen hos patienter som har förlorat blod och vätska p.g.a. särskilda medicinska omständigheter.

Förebyggande av smitta

Eftersom plasmaderiverade läkemedel utvinns ur human plasma finns en potentiell risk för spridning av virus. Upptäckten, i mitten av 1980-talet, att plasmaderiverade läkemedel kunde orsaka omfattande överföring av HIV eller hepatit C resulterade i stora förändringar i tillverkningsprocesserna. Särskilda åtgärder infördes för att inaktivera eller ta bort dessa och andra blodburna virus. Senare har processutveckling ägnats åt att ytterligare minska förekomst av icke höljeförsedda virus såsom hepatit A och Parvovirus B19, vilka upptäcktes i vissa plasmaderiverade läkemedel under 1990-talet och början av 2000-talet.

Åtgärder för att förhindra smittspridning

Åtgärder som vidtagits för att förhindra smittspridning med plasma-deriverade läkemedel inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för infektionsmarkörer för kända virus samt användning av tillverkningsprocesser som är validerade för inaktivering eller avlägsnande av virus.

Förfinade testmetoder avseende blodburna virus

Åtgärder som syftar till att minimera kontamineringen av plasma har förbättrats genom förfining av testmetoder och användning av nukleinsyraamplifieringsteknik (NAT) för att upptäcka viralt DNA och RNA, vilket lett till att tiden från att en individ blivit smittad tills dess att smittan kan upptäckas med testmetoder (fönsterperiod) har förkortats framför allt för HIV och HCV. Utvecklingen har också inneburit att nya steg för virusreduktion införts i tillverkningsprocessen vilka effektivt kan reducera ett brett spektrum av virus.

Trots dessa insatser och trots att farmakovigilans-data visar att virussäkerheten hos plasmaprodukter generellt är mycket god kan man inte helt utesluta att t.ex. nya virus i blodgivarpopulationerna skulle kunna överföras med plasmaderiverade läkemedel. Därför finns en varningstext (i sektion 4.4 i produktresumén samt i bipacksedel) i enlighet med ”Note for Guidance on the Warning on transmissible agents in SPCs and Package Leaflets for plasma-derived medicinal products”. I de fall det är befogat att rekommendera åtgärder som tillexempel vaccinering mot hepatit A och B före användning av läkemedlet, anges även detta.

Krav på försiktighetsåtgärder avseende prioner

Nya fall i Storbritannien av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vCJD) ger starka belägg för att vCJD kan överföras genom blodtransfusion. Även om förekomsten av sådan smitta är låg (t.o.m. mycket sällsynt utanför Storbritannien) har CHMP, utöver de EU-gemensamma kraven, infört rekommendationer på försiktighetsåtgärder för att minimera risken för överföring av smitta från plasmaderiverade läkemedel. Dessa åtgärder innefattar bl.a. att tillverkaren skall undersöka processens förmåga att avskilja prioner.

Regelverk för läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa

Läkemedel som härrör från humanblod och humanplasma definieras i artikel 1 (10) i direktiv 2001/83/EG på följande sätt: "Läkemedel baserade på blod eller blodprodukter, som har framställts industriellt av allmänna eller privata inrättningar sådana läkemedel, inklusive, särskilt albumin, koagulationsfaktorer och immunglobuliner av humant ursprung”.

Utöver de allmänna villkoren för biologiska läkemedel, finns det särskilda villkor för läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa. För en kort sammanfattning se riktlinjen EMA/CHMP/BWP/706271/2010 Guideline on plasma-derived medicinal products. Dessutom finns EU-gemensamma regler för blodverksamhet och blodkomponenter.

Europaparlamentets och Rådets direktiv

 2001/83/EG, ”Läkemedelsdirektivet” med Annex I (uppdaterat genom Kommissionsdirektiv 2003/63/EG) om dokumentationskrav

 2002/98/EG, ”Bloddirektivet”, tillämpligt för insamling och kontroll av blodkomponenter oberoende av deras användning (t.ex. läkemedel), samt för processning, förvaring och distribution för blodkomponenter till transfusion

Europeiska kommissionens direktiv och riktlinjer

Tre kommissionsdirektiv i anslutning till Bloddirektivet 
 2004/33/EG om selektionskriterier 

 2005/61/EG om spårbarhet och ”hemovigilans” 

 2005/62/EG om kvalitetssystem 

 "The rules governing medicinal products in the European Union", volym 4 avseende good manufacturing practices, Annex 14 om kvalitetssystem för processning, förvaring och transport av blodkomponenter (såsom plasma) till läkemedel

EDQM (European Directorate for Quality of Medicines)-regelverk

 EDGMs webbplats

  • Europafarmakopén (European Pharmacopoeia), t ex
    o monografin 2005:853 "Human plasma for fractionation"
    o monografier för enskilda plasmaderiverade läkemedelssubstanser
  • Recommendation No. R (95) 15 (Council of Europe): Guide to the Preparation, use and quality assurance of blood components, current edition

Europeiska läkemedelsmyndighetens, EMA (European Medicines Agency)

 CHMP/BWP/3794/03; Guideline on the Scientific Data Requirements for Plasma Master File (PMF)”, Rev.1, inkl. Bilagor 

 CPMP/BWP/125/04; Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections (for inclusion in the guideline on the scientific requirements for a Plasma Master File EMEA/CHMP/BWP/3794/03),

 EMA/CHMP/BWP/706271/2010 Guideline on plasma-derived medicinal products (ersätter CPMP/BWP/269/95)

 CPMP/BPWG/BWP/561/03 Note for Guidance on the Warning on transmissible agents in SPCs and Package Leaflets for plasma-derived medicinal products

Svensk lagstiftning

 Läs mer om centrala lagar och förordningar inom Läkemedelsverkets tillsynsområde  

  • Läkemedelslagen (1992:859)
  • Läkemedelsförordningen (2006:272)
  • Lagen (2006:496) om blodsäkerhet
  • Blodsäkerhetsförordningen (2006:497) om blodsäkerhet

Läkemedelsverkets föreskrifter och vägledning

 Se Läkemedelsverkets samlade  föreskrifter (LVFS) 

  • Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2006:16) om blodverksamhet (ändrad genom LVFS 2010:2)
  • Vägledning till LVFS 2006:16  

 EU Legislation - Eudralex 

 Blood legislation guidelines

 Biologicals: Drug substance (EMA)

  • ”Plasma-derived medicinal products”
  • ”Plasma Master File”

 Biologicals/ Drug product (EMA)

  • “Product Information”
  • “Adventitious Agents Safety Evaluation Viral Safety”
 
 

Biologiska läkemedel

  • Blodprodukter/Plasmaderiverade läkemedel
  • Biosimilar

Relaterad information

Relaterade länkar finns längst ner på sidan.

   
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies