Aimovig (erenumab)

Den aktiva beståndsdelen i Aimovig är erenumab, en human monoklonal IgG2-antikropp. Eerenumab binder till receptorn för CGRP. CGRP-receptorn finns på ställen som har betydelse för patofysiologin vid migrän, t.ex. trigeminusgangliet. Eerenumab binder kompetitivt med hög affinitet till samma yta på CGRP-receptorn som CGRP och hämmar därmed dess funktion. Aimovig är indicerat för migränprofylax hos vuxna som har minst fyra migrändagar per månad.

Indikation, dosering

Aimovig är indicerat för migränprofylax hos vuxna som har minst 4 migrändagar per månad.

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av migrän.

Den rekommenderade dosen är 70 mg var 4:e vecka. En del patienter kan ha nytta av en dos på 140 mg var 4:e vecka. Varje 140 mg-dos ges som två subkutana injektioner om 70 mg.

Aimovig är avsett för egenadministrering av patienten. Injektionen kan ges i buken, låret eller överarmens utsida. Injektionerna kan också ges av annan person som har fått adekvata instruktioner.

För fullständig information om dosering, se produktresumé.

Bakgrund

Migrän är en folksjukdom, som drabbar cirka 15 % av den vuxna svenska befolkningen, varav cirka 65 % utgörs av kvinnor. Svenska Huvudvärkssällskapet (specialistförening inom neurologi) uppger i sina behandlingsriktlinjer för migrän att profylaktisk behandling bör erbjudas vid frekventa anfall, vilket definieras som 3 eller fler handikappande migränanfall per månad eller om effekt av attackmedicineringen är otillräcklig. Ungefär en av tio migränpatienter uppfyller diagnoskriterier för kronisk migrän, definierat som minst 15 huvudvärksdagar per månad varav minst 8 migrändagar.

Calcitonin gene-related peptide (CGRP) är en neuropeptid, som modulerar smärtsignaler och som har associerats med patofysiologin vid migrän. Till skillnad från andra neuropeptider har CGRP-nivån visats öka signifikant vid migrän och sedan återgå till normalvärdet när huvudvärken avtagit. Intravenös infusion av CGRP inducerar migränliknande huvudvärk hos patienter.

Aimovig (erenumab) är en human monoklonal antikropp som binder till receptorn för CGRP. Aimovig är den första i raden av antikroppar mot CGRP eller dess receptor, som utvecklats för profylaktisk behandling av migrän. CGRP-receptorn finns på ställen som har betydelse för patofysiologin vid migrän, t.ex. trigeminusgangliet. Aimovig binder kompetitivt med hög affinitet till samma yta på CGRP-receptorn som CGRP och hämmar därmed dess funktion. Antikroppen passerar ej blod-hjärnbarriären.

Verksam beståndsdel (och läkemedelsform)

Den aktiva beståndsdelen i Aimovig är erenumab, en human monoklonal IgG2-antikropp som framställs med hjälp av DNA-teknologi i CHO celler (cellinje från äggstockar från kinesisk hamster). Produkten är ljuskänslig och skall förvaras i originalförpackningen i kylskåp (2°C - 8°C). Före administrering skall lösningen inspekteras visuellt och den får inte användas om den innehåller partiklar, är grumlig eller tydligt gulfärgad.

Farmakokinetik

Efter en engångsdos om 140 mg eller 70 mg Aimovig administrerat till friska vuxna uppnåddes genomsnittliga maximala serumkoncentrationer på 4 till 6 dagar.

Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion.

Effekt

Aimovig (erenumab) har undersökts som migränprofylax i två pivotala studier över hela migränspektrat (dvs kronisk respektive episodisk migrän).

I båda de pivotala studierna var primär effektvariabel minskning av antal migrändagar per månad (MMD) jämfört med placebo. Viktiga sekundära effektmått var ≥50 % MMD responders (dvs andelen patienter som erhöll en reduktion med minst 50% av antalet migrändagar per månad) och minskningar av antalet dagar med akut migränspecifik behandling per månad.

Studie 20120295 (Kronisk migrän)

Monoterapi med Aimovig undersöktes som profylax mot kronisk migrän i en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind multicenter studie som pågick i 12 veckor. Patienterna hade migrän med eller utan aura (≥15 huvudvärksdagar per månad varav ≥8 migrändagar).

667 patienter randomiserades i förhållandet 3:2:2 till att få placebo (n = 286) eller 70 mg (n = 191) eller 140 mg (n = 190) Aimovig, stratifierat efter överanvändning av akut vid behovs-medicinering (förekom hos 41 % av det totala patientantalet). Överanvändning definierades som minst 15 dagars användning av enkla analgetika eller minst 10 dagars användning av triptaner eller ergotaminer under baslinjemånaden. Patienterna tilläts använda läkemedel för akut behandling av huvudvärk under studien.

Medianåldern var 43 år, 83 % var kvinnor och genomsnittlig migränfrekvens vid studiestart var cirka 18 migrändagar per månad. Totalt hade 68 % sviktat på en eller flera tidigare förebyggande läkemedelsbehandlingar på grund av utebliven effekt eller dålig tolerabilitet.

I Tabell 1 presenteras resultaten för de viktigaste effektmåtten i studien. Dessutom sågs positiva effekter på de migrän-specifika Quality of life-skalorna HIT-6 (Headache Impact Test) och MIDAS (Migraine Disability Assessment).

Hos patienter som tidigare sviktat på en eller fler förebyggande läkemedelsbehandlingar var skillnaden i reduktion av migrändagar per månad (MMD) mellan Aimovig 140 mg och placebo ‑3,3 dagar och mellan Aimovig 70 mg och placebo ‑2,5 dagar.

Cirka 41 % av patienterna i studien överanvände anfallskuperande läkemedel vid studiestart. Minskning av MMD för dessa patienter var ‑3,1 dagar för båda doserna jämfört med placebo.

I den öppna förlängningen av studien (totalt upp till 15 mån inklusive dubbelblind fas), fick patienterna 70 mg och/eller 140 mg Aimovig. För de 74,1 % av patienterna som fullföljde den 52 veckor långa förlängningen av studien höll effekten i sig i upp till 1 år.

Studie 20120296 (Episodisk migrän)

Monoterapi med Aimovig undersöktes som profylax mot episodisk migrän i en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind multicenter-studie som pågick i 24 veckor. Patienterna hade migrän med eller utan aura (4–14 migrändagar per månad). Inklusionskriterierna för studierna (minst 4 migrändagar per månad) stämmer i princip överens med den vedertagna indikationen för profylaktisk behandling av migrän (se Bakgrund).

955 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1 till att få 140 mg (n = 319) eller 70 mg (n = 317) Aimovig eller placebo (n = 319). Patienterna tilläts använda läkemedel för akut behandling av huvudvärk under studien.

Medianåldern var 42 år, 85 % var kvinnor och genomsnittlig migränfrekvens vid studiestart var cirka 8 migrändagar per månad. 39 % av samtliga patienter hade sviktat på en eller fler tidigare profylaktiska läkemedelsbehandlingar på grund av utebliven effekt eller dålig tolerabilitet.

Primärt effektmått var minskning från baslinjevärdet av frekvensen migrändagar under månad 4-6 jämfört med patienterna som fick placebo. Skillnader jämfört med placebo sågs från och med månad 1.

I Tabell I presenteras resultaten för de viktigaste effektmåtten i studien. Dessutom sågs positiva effekter på de migrän-specifika Quality of life-skalorna HIT-6 (Headache Impact Test) och MIDAS (Migraine Disability Assessment).

Hos patienter som tidigare sviktat på en eller fler förebyggande läkemedelsbehandlingar var minskningen av MMD mellan Aimovig 140 mg och placebo ‑2,5 dagar och mellan Aimovig 70 mg och placebo ‑2,0 dagar.

Effekten höll i sig i upp till 1 år i den öppna förlängningsdelen av studien (upp till 18 mån inklusive dubbelblind fas), där alla patienter re-randomiserades till 70 mg eller 140 mg Aimovig. 79,8 % fullföljde hela studien till och med vecka 52.

 Tabell I. Resultat för de viktigaste effektmåtten från studierna 20120295 (Kronisk migrän) och 20120296 (Episodisk migrän).

Säkerhet

Totalt har över 2 500 patienter behandlats med Aimovig i kliniska studier, varav över 2100 exponerats för 70 mg-dosen och över 1 200 för 140 mg-dosen. Av dessa har 1320 patienter har exponerats för Aimovig i minst 12 månader och 291 i minst 18 månader.

De rapporterade biverkningarna för 70 mg och 140 mg var reaktioner vid injektionsstället (5,6 %/4,5 %), förstoppning (1,3 %/3,2 %), muskelkramper (0,7 %/2,0 %) och klåda (1,0%/1,8%, omfattar generell klåda, klåda samt hudutslag med klåda). De flesta reaktionerna var av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad.

Immunogenicitet

I de kliniska studierna var incidensen för utveckling av antikroppar mot Aimovig under den dubbelblinda behandlingsfasen 6,3 % (70 mg) och 2,6 % (140 mg). Man såg ingen inverkan på effekt eller säkerhet på grund av antikroppsutveckling mot Aimovig.

Kardiovaskulära risker

Eftersom CGRP är en vasodilaterare, finns en teoretisk risk att kontinuerlig behandling med Aimovig skulle kunna förhöja blodtrycket och/eller förvärra ischemi vid t ex stroke eller hjärtinfarkt. Patienter som haft hjärtinfarkt, stroke, transitorisk ischemisk attack (TIA), instabil angina, eller som genomgått bypassoperation eller annan revaskularisering inom de senaste 12 månaderna före screeningen exkluderades från båda de pivotala studierna. Dessutom var patienter med okontrollerad hypertension exkluderade från studien med kronisk migrän. Inga säkerhetsuppgifter finns således tillgängliga för dessa patienter.

Man såg dock ingen skillnad i kardiovaskulära händelser eller blodtryck mellan Aimovig och placebo i de pivotala studierna.

I en interaktionsstudie med intravenöst Aimovig samt subkutant sumatriptan avseende akut effekt på blodtrycket visades ingen egen effekt av Aimovig på viloblodtrycket samt inte heller någon förstärkning av sumatriptans blodtrycksförhöjande effekt.

I en studie undersöktes effekten av en intravenös engångsdos om 140 mg Aimovig till försökspersoner med stabil angina under kontrollerad fysisk ansträngning. Den totala träningstiden (total excercise time) fram till ischemi-relaterade symptom var densamma för Aimovig som för placebo och ledde inte till förvärrad angina hos dessa patienter.

Graviditet och amning

Det finns begränsad mängd data från användning av Aimovig till gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Aimovig under graviditet.

Det är okänt om Aimovig utsöndras i bröstmjölk hos människa. Man vet att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket sjunker till låga koncentrationer kort därefter. En risk för det ammande spädbarnet kan därför inte uteslutas under denna korta period. Därefter kan användning av Aimovig övervägas under amning endast om kliniskt behov föreligger.

Långtidssäkerhet

Data för långtidssäkerhet är fortfarande begränsad och säkerhetsdata för patienter >65 år eller de som det senaste året haft hjärtinfarkt, stroke, TIA, instabil angina, eller som genomgått bypassoperation eller annan revaskularisering saknas. En icke-interventionell studie baserad på nordiska register planeras för att studera läkemedelsanvändning, kardiovaskulära händelser och graviditetsutfall.

Läkemedelsverkets värdering

Aimovig är den första CGRP-receptorantikroppen för profylaktisk behandling av migrän. En måttlig effekt mätt i minskning av antalet migrändagar per månad i medeltal jämfört med placebo har visats hos migränpatienter över hela frekvensspektrat, d.v.s. såväl episodisk (4-14 migrändagar per månad) som kronisk (≥15 huvudvärksdagar och≥8 migrändagar per månad) migrän. Av de som behandlades med Aimovig upplevde 40-50% åtminstone en halvering av antalet migrändagar per månad jämfört med 24-27% i placebogrupperna. Även den subgrupp av patienter med kronisk migrän, som överanvände anfallskuperande läkemedel hade nytta av behandlingen.

Inga direkta jämförelser finns, men resultaten från de pivotala studierna visar en minskning av antalet migrändagar per månad som är i nivå med den förebyggande effekten av andra läkemedel (t ex topiramat och Botox) som har migränprofylax som indikation. Aimovig tolererades väl i de pivotala studierna och några negativa effekter på blodtryck eller kardiovaskulär säkerhet har inte setts i studierna. Dock bör noteras att patienter över 65 år samt de med stroke, TIA, hjärtinfarkt eller instabil angina under det senaste året var exkluderade från studierna. Kunskapen om effekt och säkerhet under långtidsbehandling är ännu begränsad.

Aimovig utgör ett behandlingstillskott för patienter med migrän, som är i behov av förebyggande behandling, och utgör ett välkommet alternativ till behandling med t ex topiramat och Botox ffa p g a en annorlunda biverkningsprofil och god tolerabilitet.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännandet baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:

  1. A Phase 2, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AMG 334 in Chronic Migraine Prevention (Study 20120295).
  2. A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AMG 334 in Migraine Prevention (Study 20120296).

Stödjande data:

Fas 3: 20120297 (episodisk migrän, endast 70 mg-dosen)

Fas 2: 20120178 Dos-respons studie (episodisk migrän, 7, 21, 70 mg)

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i [European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu]

 
 

Aimovig (erenumab)

ATC-kod:
N02CX07
Läkemedelsform, styrka:
70 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta eller förfylld injektionspenna
Innehavare av godkännande för försäljning: 
Novartis Europharm Limited
Datum för godkännande: 
26 juli 2018
Godkännandeprocedur: 
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
10 december 2018

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies