Alofisel (darvadstrocel)

Alofisel är ett särläkemedel som används vid perianal, fistulerande Crohn´s sjukdom. Alofisel innehåller expanderande humana fettstamceller som injiceras direkt i fisteln. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2018:(29)3.

Indikation, dosering

Alofisel är indicerat för behandling av vuxna patienter med komplexa perianala fistlar och inaktiv/lindrig luminal Crohns sjukdom, där fistlar inte har svarat tillfredställande på minst en konventionell eller en biologisk behandling. Alofisel ska användas efter förbehandling av fisteln.

En engångsdos av Alofisel består av 120 miljoner celler fördelade på 4 injektionsflaskor. Varje injektionsflaska innehåller 30 miljoner celler i 6 ml suspension. Hela innehållet i de 4 injektionsflaskorna måste administreras för behandling av upp till två inre öppningar och upp till tre yttre öppningar. Med en dos på 120 miljoner celler går det därmed att behandla upp till tre fistelområden med öppningar till det perianala området. Det finns för närvarande begränsad erfarenhet av effekt och säkerhet för upprepad administrering av Alofisel.

Alofisel administreras lokalt i vävnad som angränsar till fistlarna efter förbehandling med bland annat kyrretage. För detaljer om administrering och tillvägagångssätt var god se produktresumé. Förutom informationen i produktresumén är företaget ålagt ett villkor i form av ett utbildningsprogram för hälso- och sjukvårdpersonal. Detta inkluderar ett skriftligt material och en instruktions-video med detaljerade instruktioner om handhavande av läkemedlet, förbehandling av fistel samt administrering av Alofisel.

Läkemedlet ska administreras i en kirurgisk miljö (operationssal) med patienten under anestesi (generell eller regional).

Bakgrund

Fistlar är en vanlig komplikation till Crohns sjukdom där perianala fistlar är de vanligaste och uppkommer hos ungefär 20–30 % av patienterna under sjukdomens förlopp.

Den etablerade behandlingen av symtomgivande fistlar är för närvarande en kombination av kirurgiska åtgärder, till exempel seton-behandling, som kombineras med medicinsk behandling i form av antibiotika, immunmodulerande- och ibland biologiska läkemedel.

Alofisel är en produkt framställd av expanderade humana adiposa stamceller (eASC eller fettstamceller). Den föreslagna verkningsmekanismen baseras på att eASC aktiveras av inflammatoriska cytokiner och undertrycker därmed proliferation av lymfocyter och frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner.

Alofisel har klassats som ett särläkemedel.

Effekt

Effekten av darvadstrocel har utvärderats i en huvudstudie (Cx601-0302 alt ADMIRE-CD) samt en stödjande(fas 1/2a) studie (Cx601-0101).

Studie Cx601-0302 (ADMIRE-CD)

Cx601-0302 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter studie med syfte att utvärdera effekt och säkerhet av darvadstrocel för behandling av komplexa perianala fistlar hos patienter med Crohns sjukdom.

Totalt 212 patienter randomiserades och 205 patienter fick en lokal intralesionell injektion av antingen Alofisel 120 miljoner celler eller placebo (1:1). Patienter skulle ha genomgått dränage av komplexa perianala fistlar som inte svarat tillfredställande på minst en av följande behandlingsformer: antibiotika, immunsuppressiva läkemedel eller TNF hämmare. Samtidig användning av stabila doser av immunsuppressiva läkemedel (18 % av patienterna) eller TNF hämmare (33 %) eller båda (28 %) tilläts under studien. Cirka 45 % av studiedeltagarna var kvinnor. Medelåldern var 38 år och endast sju patienter var > 65 år. Nästan alla var vita (> 90 %). Majoriteten av patienterna hade en (1) yttre fistelöppning (till hud), 54 % i Alofiselgrupp jämfört med ca 70 % i placebogruppen. Av de 62 patienter som hade två yttre fistelöppningar (29 % av ITT populationen) fanns något fler i Alofiselgruppen (35 %), jämfört med placebogruppen (24 %).

Det primära effektmåttet var kombinerad remission, definierad som klinisk stängning av alla behandlade fistlar (inget dränage trots försiktig kompression med finger) och ingen kavitet (> 2 cm) undersökt med MR-undersökning. Effekten utvärderades 24 veckor efter behandlingen.
De viktigaste sekundära effektmåtten definierades som klinisk remission (klinisk slutning av alla behandlade fistlar) och kliniskt respons (klinisk stängning av minst 50 % av alla behandlade fistlar) vecka 24. Utöver detta gjordes en långtidsuppföljning fram till vecka 52. Se tabell I för resultatredovisning.

 Tabell I.

Skillnaden mellan aktiv behandling och placebo var 15,2 procentenheter för primärt effektmått vid 24 veckor och vid 52 veckor var denna skillnad 17,1 procentenheter. Resultaten för de viktigaste sekundära effektmåtten bedömdes som stödjande även om de inte var statistiskt signifikanta.

Studie Cx601-0101

Denna studie var en öppen fas 1/fas 2a studie för utvärdering av i första hand säkerhet och i andra hand effekt i vilken 24 patienter inkluderades. Effektmått kunde utvärderas för 21 av dessa vid vecka 12. Efter en dos med 20x106 celler hade 38 % (8/21) klinisk slutning av fisteln och 29 % (6/21) hade en reduktion av antalet aktiva fistlar enligt klinisk och radiologisk bedömning.

Då mängden data är begränsad har företaget ålagts att göra ytterligare en effektivitet och säkerhets studie. Denna fas 3 studie (Cx601-0303) pågår och resultaten väntas år 2022.

Säkerhet

De 205 patienter som fick behandling (aktiv eller placebo) i studie Cx601-0302 utgjorde säkerhetspopulationen tillsammans med de 24 patienter som inkluderades i studie Cx601-0101.

De biverkningar som förekom i högre utsträckning hos de Alofisel-behandlade patienterna i den kontrollerade studien jämfört med patienter i placebogruppen var proktalgi (Alofisel 14,6 % mot 11,8 % för placebo) samt anal abscess (19,4 % mot 13,7 % för placebo). Ny anal fistel noterades hos 10,7 % av Alofisel behandlade jämfört med 7,8 % för de patienter som fått placebo)

Smärta i samband med förbehandlingen av fisteln förekom hos ungefär 1–2 % av patienterna utan någon skillnad mellan aktiv behandling och placebo.

Man har inte funnit några tecken på opportunistiska infektioner eller tumörutveckling i de kliniska studierna så här långt. De prekliniska studierna som utförts in vivo och in vitro indikerar inte heller någon risk för tumörutveckling eller utveckling av ektopisk vävnad. Det är dock osäkert om användning av humana expanderade fettstamceller i djurstudier har klinisk relevans för människa då cellerna inte finns kvar särskilt länge i försöksdjuren.

Den kliniska databasen vad det gäller risk för tumörutveckling och uppkomst av ektopisk vävnad är begränsad både avseende antal undersökta individer och längden av studierna. Dessa risker är inkluderade i läkemedlets riskminimiseringsplan och kommer att följas upp efter godkännandet.

Detta läkemedel utgörs av levande celler och kan därför inte steriliseras och patienterna måste därför följas upp med avseende på eventuella tecken på infektion efter behandling. Risken bedöms dock som låg och cellerna kontrolleras under tillverkningen.

Alofisel får inte användas till patienter som är överkänsliga mot något hjälpämne listat under punkt 6.1 i produktresumén eller mot bovint serum. Försiktighet rekommenderas också hos patienter som har en sjukhistoria med anafylaktiska reaktioner mot bensylpenicillin och streptomycin då Alofisel kan innehålla spår av dessa läkemedel.

Användning av lokalbedövning i samband med administrering av läkemedlet rekommenderas inte då effekten av lokalbedövningsmedel på fettstamcellerna inte är känd. Endast natriumkloridlösning får användas i fistelgångarna före behandling med Alofisel.

Långtidssäkerhet kommer att utvärderas i en s.k. PASS studie (post-authorisation safety study) där resultaten kommer att rapporteras fortlöpande. Man kommer bland annat att utvärdera effekt, säkerhet och eventuell immunogenicitet efter längre tids behandling och vid upprepad dosering.

Läkemedelsverkets värdering

Alofisel är en helt ny typ av behandling vid perianal, fistulerande Crohn´s sjukdom där man injicerar fettstamceller direkt i fisteln. Läkemedlet skall ges av en tränad specialist och med patienten under generell eller regional anestesi men lokalbedövning ska inte användas. Alofisel är godkänt för behandling av patienter med perianala fistlar som inte svarat på konventionell eller biologisk behandling. Effektstorleken bedöms som modest men kan vara av värde för patienter som inte svarat på initial behandling och har stora besvär eller står inför ett större kirurgiskt ingrepp på grund av perianala fistlar.

Säkerhetsprofilen på kort sikt förefaller mild och en del av de rapporterade biverkningarna är svåra att skilja från manifestationer av grundsjukdomen. Då läkemedlet inte kan steriliseras är det viktigt med uppföljning med avseende på utveckling av infektioner även om risken bedöms som låg.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studie var pivotal vid godkännandet:

Cx601-0302 (ADMIRE-CD)

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).

Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läkemedelsverket:

Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31203-X. Epub 2016 Jul 29. PubMed PMID: 27477896.

 

 
 

Alofisel (darvadstrocel)

ATC-kod:
L04
Läkemedelsform, styrka:
Alofisel 5 miljoner celler/ml injektionsvätska, suspension
Innehavare av godkännande för försäljning: 
Takeda Pharma A/S, Taastrup, Danmark
Ombud:
Takeda Pharma AB
Datum för godkännande: 
23 mars 2018
Godkännandeprocedur: 
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
2 juli 2018
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2018;29(3). ISSN 1101-7104

Marknadsförs ej vid publiceringstillfället.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies