Alprolix (eftrenonakog alfa)

Alprolix är godkänt för behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili B (medfödd brist på faktor IX). Alprolix kan ges till alla åldersgrupper. Doseringen är individuell, och under behandlingens gång rekommenderas mätning av faktor IX-nivåer för att anpassa dos och doseringsintervall. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2017;28(2).

Läkemedelmonografier för Alprolix och Idelvion – två läkemedel för behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili B (medfödd brist på faktor IX)

Alprolix och Idelvion godkändes inom EU under 2016. Alprolix och Idelvion är avsedda för behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili B (medfödd brist på faktor IX) och har modifierats för att förlänga halveringstiden i plasma och därmed möjliggöra längre administrationsintervall. Läs monografin för Alprolix nedan. Monografin för Idelvion kan du nå via länken under Relaterad information i högermarginalen.

Indikation, dosering

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili B (medfödd brist på faktor IX). Alprolix kan ges till alla åldersgrupper.

Doseringen är individuell, och under behandlingens gång rekommenderas mätning av faktor IX-nivåer för att anpassa dos och doseringsintervall.

Bakgrund

Hemofili förekommer i två varianter: hemofili A (brist på faktor VIII) och hemofili B (brist på faktor IX). Hemofili drabbar nästan enbart män, då det är ett recessivt X-buret anlag. Incidensen av hemofili B är 1 på 20 000. Hemofili A är cirka fem gånger vanligare än hemofili B.

Vanliga symtom är blödning i leder, muskler och inre organ, som uppkommit spontant eller efter trauma/kirurgi. Tillförsel av faktor IX kan ge normaliserad hemostas, förutsatt att patienten inte utvecklat neutraliserande antikroppar. Sådan antikroppsbildning är dock vanligare vid hemofili A än vid hemofili B.

För närvarande behandlas hemofili B med såväl plasmaderiverade som rekombinant framställda faktor IX-produkter. Faktor IX-molekylen i dessa produkter har en halveringstid som är likartad med den för nativ faktor IX (20–24 timmar). För effektiv blödningsförebyggande behandling vid svår hemofili B behövs därför tämligen frekvent administration, 2–3 gånger/vecka.

Alprolix, som är en rekombinant produkt, har modifierats för att åstadkomma en långsammare elimination och därmed möjliggöra längre administrationsintervall.

Verkningsmekanism

Faktor IX är ett glykoprotein med en molekylmassa på cirka 68 000 Dalton. Det är en vitamin K-beroende koagulationsfaktor. Aktiverad faktor IX tillsammans med aktiverad faktor VIII, aktiverar faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin och ett koagel bildas.

För att förlänga halveringstiden för faktor IX har huvudsakligen tre former av modifiering tillämpats: bindning till albumin (Idelvion), bindning till Fc-fragment från humant immunoglobulin (Alprolix) eller pegylering av faktor IX-molekylen.

Kinetik

Alprolix är ett helt rekombinant fusionsprotein som består av human koagulationsfaktor IX, kovalent bunden till Fc-domänen i humant immunoglobulin G1. Alprolix produceras med rekombinant DNA-teknik, som förlänger halveringstiden genom att Fc-regionen i humant immunoglobulin G1 binder till den neonatala Fc-receptorn. Denna receptor uttrycks under hela livet, som del i en naturlig transportväg som skyddar immunoglobuliner från lysosomal nedbrytning genom att återföra dem till cirkulationen. Det leder till den långa halveringstiden i plasma på cirka 78 timmar (95 % KI; 70–86 timmar), baserat på 240 timmars mätmetod.

Effekt

Effekt, säkerhet och farmakokinetik undersöktes i två pivotala studier, varav en studie på barn. En förlängningsstudie pågår. Det finns också farmakokinetiska data från en fas I/IIa-studie.

Den pivotala studien på vuxna och ungdomar jämförde effekten i tre olika behandlingsarmar: två profylaktiska behandlingsregimer (fast veckointervall [n = 63] och individanpassat intervall med fast dos [n = 29]) och en med behandling vid behov (on-demand, [n = 27]). Studien rekryterade tidigare behandlade, manliga patienter (12–71 år) med svår till moderat hemofili B (≤ 2 % endogen FIX-aktivitet). Samtliga patienter fick behandling med Alprolix och följdes i upp till 77 veckor. I gruppen med fast veckointervall fick försökspersonerna Alprolix som rutinprofylax, med en startdos på 50 IE/kg. I gruppen med individanpassat intervall fick försökspersonerna Alprolix som rutinprofylax, med en fast dos på 100 IE/kg och med ett initialt dosintervall på var 10:e dag.

För försökspersoner rekryterade till profylaxgruppen med fast veckointervall var medianveckodosen 45 IE/kg (kvartilintervall 38–54). För försökspersoner rekryterade till profylaxgruppen med en fast dos på 100 IE/kg och med ett individanpassat intervall var medianintervallet 12,5 dagar (kvartilintervall 10,4–13,4).

Medianvärdena av årlig blödningsfrekvens (annualised bleeding rate, ABR) var 3 i profylaxgruppen med fast dosintervall och 1 i profylaxgruppen med individualiserat intervall (kvartilgränser 1; 4 respektive 0; 3). I vid-behovsgruppen var medianvärdet för ABR 18 (kvartilgränser 11; 23).

Av de 636 blödningshändelser som observerades under studiens gång kontrollerades 90 % med en injektion och totalt 97 % med som mest två injektioner.

Barnstudien inkluderade totalt 30 tidigare behandlade manliga pediatriska patienter med svår till moderat hemofili B (≤ 2 % endogen FIX-aktivitet). Patienterna var yngre än 12 år (15 patienter var < 6 år och 15 patienter var 6 till < 12 år). Samtliga patienter fick behandling med Alprolix och följdes i upp till 52 veckor.

Patienterna behandlades med Alprolix enligt en individanpassad profylaktisk dosregim, som inleddes med 50–60 IE/kg var 7:e dag och som justerades till en maximal dos på 100 IE/kg och ett doseringsintervall på 1–2 gånger per vecka.

Medianen för genomsnittlig veckodos av Alprolix var 59 IE/kg för försökspersoner < 6 år och 58 IE/kg för försökspersoner i åldern 6 till < 12 år. Mediandoseringsintervallet var 7 dagar utan någon skillnad mellan ålderskohorterna. Medianvärdet för ABR hos barnen var 2 (kvartilgränser 0; 3).

Av de 60 blödningshändelser som observerades under studien kontrollerades 75 % med en injektion och totalt 92 % med upp till två injektioner.

Perioperativ behandling av barn och vuxna: sammanlagt utfördes och bedömdes 29 kirurgiska ingrepp hos 19 försökspersoner. Effekten av Alprolix bedömdes som god i samtliga fall.

Sammanfattningsvis har Alprolix visats ha en längre halveringstid jämfört med hittills godkända faktor IX-produkter. Effekt visades i studierna, även vid förlängt doseringsintervall.

Säkerhet

Den säkerhet som visats är likvärdig med tidigare godkända faktor IX-produkter. Biverkningsmönstret såg ut som förväntat för en faktor IX-produkt.

Läkemedelsverkets värdering

Den säkerhet och effekt som visats är likvärdig med tidigare godkända faktor IX-produkter, med tillägget att effekt har visats även vid ett förlängt doseringsintervall. Långtidsdata för Alprolix är ännu begränsade, och ännu finns inte några resultat från studier på behandlingsnaiva patienter.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).

 
 

Alprolix (eftrenonakog alfa)

ATC-kod:
B02BD04
Läkemedelsform, styrka:
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 250 IE, 500 IE, 1 000 IE, 2 000 IE och 3 000 IE
Innehavare av godkännande för försäljning:
Swedish Orphan Biovitrum AB
Datum för godkännande:
12 maj 2016
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
19 april 2017
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2017;28(2). ISSN 1101-7104

Marknadsförs ej vid publiceringstillfället

 

Relaterad information

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies