Angusta (misoprostol)

Angusta är det första orala medlet med misoprostol som är godkänt för igångsättning av förlossning. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2018;29(3).

Indikation, dosering

Angusta (misoprostol) är indicerat för igångsättning av förlossning. Rekommenderad dos är 25 mikrogram oralt varannan timme eller 50 mikrogram oralt var fjärde timme i enlighet med sjukhusets rutiner. Maximal dos är 200 mikrogram över en 24-timmarsperiod.

Bakgrund

För att sätta igång en förlossning, t.ex. vid överburenhet eller vid påvisad eller befarad sjukdom hos mamman eller barnet, behövs medel som både påskyndar cervixmognaden och verkar uteruskontraherande. Vaginalt prostaglandin E2 (PGE2; dinoprost) är effektivt både på cervix och uterus och har länge haft stor användning i förlossningsvården för igångsättning av förlossning. PGE2 används inte oralt eftersom det då är mindre effektivt och kan orsaka gastrointestinala biverkningar. Eftersom vaginala beredningar av PGE2 inte är stabila i rumstemperatur, är de emellertid mindre lämpliga i många låginkomstländer med varmt klimat och resurssvag sjukvård.

Prostaglandin E1 (misoprostol) introducerades på 1980-talet för behandling av ventrikelsår. Misoprostol, som kan användas oralt och är hållbart i rumstemperatur, visade sig snart vara effektivt även vid flera gynekologiska-obstetriska tillstånd. Trots att misoprostol inte har varit godkänt på annan indikation än ventrikelsår, har Världshälsoorganisationen (WHO) och andra genomfört ett stort antal studier, där man använt misoprostol, bland annat för att sätta igång förlossning. Dessa studier är publicerade i vetenskapliga tidskrifter och sammanvägda genomgångar har dessutom publicerats. Detta har resulterat i en omfattande off label användning av misoprostol.

Angusta är det första orala medlet med misoprostol som är godkänt för igångsättning av förlossning.

Effekt

Kunskap om effekt och säkerhet av oralt misoprostol för förlossningsinduktion baseras främst på litteraturdata från en Cochrane rapport (1) som omfattade 76 prövningar med 14 412 kvinnor, som fått många olika doser och regimer. Utöver litteraturdata stöddes godkännandet av Angusta av en farmakokinetisk studie, som visade bioekvivalens mellan Angusta och motsvarande dos Cytotec.

Dosen 20-25 mikrogram varannan timme

Kunskap om oralt misoprostol i dosen 20–25 mikrogram varannan timme baseras på en meta-analys av 4 kliniska studier, där totalt 637 kvinnor exponerats. Den av studierna som bedöms bidra med högsta evidensgrad presenteras i det följande (2).

Kvinnor i fullgången okomplicerad graviditet med ett foster i huvudbjudning och Bishop score < 7 randomiserades dubbelblint till oralt misoprostol varannan timme (n= 365) eller till vaginalt PGE2 (dinoproston; n= 376). Primära effektmått var att vaginal förlossning inte skett inom 24 timmar, hyperstimulerad uterus med hjärtfrekvensförändringar hos fostret samt kejsarsnitt. Med oralt misoprostol hade vaginal förlossning inte skett inom 24 timmar hos 46 % av patienterna och med vaginalt PGE2 hos 41,2 % (relativ risk 1,12; 95 % konfidensintervall 0,95–1,32; p= 0,134). En lägre (inte statistiskt signifikant) risk för hyperstimulerad uterus med hjärtfrekvensförändringar hos fostret (0,8 % vs 1,6 %), kejsarsnitt (22,7 % vs 26,6 %) och låg Apgar (0,6 % vs 1,3 %) förelåg hos kvinnor som behandlats med oralt misoprostol. En lägre risk för hyperstimulerad uterus utan hjärtfrekvensförändringar hos fostret (1,1 % vs 4,5 %, relativ risk 0,23; 95 % konfidensintervall 0,08–0,69; p= 0,009; sekundärt effektmått) förelåg hos kvinnor som behandlats med oralt misoprostol (2).

Dosen 50 mikrogram var fjärde timme

Kunskap om effekt och säkerhet av oralt misoprostol i dosen 50 mikrogram var fjärde timme baseras på meta-analys av 23 kliniska studier där 2 515 kvinnor exponerats. Jämförelser gjordes med bland annat vaginalt misoprostol (10 studier), vaginalt eller intracervikalt dinoproston (PGE2; 3 studier) och placebo (3 studier). De två studier som bedömdes ha högsta evidensgrad presenteras i det följande (3, 4).

I en randomiserad dubbelblind studie (n= 104/102) jämfördes oral och vaginal användning av 50 mikrogram misoprostol var fjärde timme hos kvinnor i fullgången graviditet med intakt fosterhinna (3). Det primära effektmåttet var tiden från induktion till vaginal förlossning. Andra effektmått var frekvensen av kraftig uterusaktivitet som resulterade i onormal hjärtfrekvens hos fostret, neonatal morbiditet, kejsarsnitt, gastrointestinala biverkningar hos modern och patientnöjdhet.

Tiden från igångsättning till förlossning var signifikant kortare med vaginalt misoprostol än med oralt (14,1 timmar jämfört med 17,9 timmar, p= 0,004). Risken för hyperstimulerad uterus utan förändringar på fostrets hjärtfrekvens var högre i gruppen med vaginalt misoprostol (odds ratio 2,70; 95 % konfidensinterval 1,80–4,04).

I en dubbelblind randomiserad studie (n=64/66) jämfördes oralt misoprostol 50 mikrogram var fjärde timme med placebo hos kvinnor med för tidig vattenavgång (4). Det primära effektmåttet var förlossning inom 24 timmar efter den tidiga vattenavgången. Tiden till förlossning var statistiskt signifikant förkortad med oralt misoprostol jämfört med placebo (13,7 ±5,8 timmar jämfört med 20,3 ±6,8 timmar; p <0.05) med ingen skillnad sågs i frekvensen av hyperstimulerad uterus.

Säkerhet

Igångsättning av förlossning, inkluderande användning av Angusta, kan bara handhas av utbildad förlossningspersonal, som är väl förtrogen både med riskfaktorer och med metoder för övervakning av förloppet. Kända risker vid igångsättning av förlossning är till exempel överstimulering, uterusruptur, kejsarsnitt samt allvarlig komplikation hos mor eller barn.

Rapporter från 41 kliniska prövningar där totalt 3 152 kvinnor exponerats för oralt misoprostol i doser om 20–25 mikrogram varannan timme eller 50 mikrogram var fjärde timme, ligger till grund för biverkningsdata. Dessutom finns rapporter från andra källor, där cirka 29 000 kvinnor exponerats för misoprostol för igångsättning av förlossning.

Illamående och kräkning var mycket vanligt hos dem som fick 50 mikrogram var fjärde timme och vanligt vid dosen 20–25 mikrogram varannan timme. Hyperstimulering av uterus med hjärtfrekvensförändringar hos fostret var vanligt vid 50 mikrogram var fjärde timme och mindre vanligt vid 25 mikrogram varannan timme.

Läkemedelsverkets värdering

Angusta utgör ett mycket värdefullt tillskott såsom det första orala medlet med misoprostol som är godkänt för igångsättning av förlossning. Angusta har en effektivitet som är jämförbar med vaginalt prostaglandin E2. Angusta är dessutom lätt att administrera och medför en jämförelsevis låg risk för överstimulering av uterus.

Litteratur

En beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR)

1. Alfirevic Z, Aflaifel N, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour (Review). The Cochrane Collaboration, 2014. John Wiley & Sons, Ltd.

2. Dodd JM, Crowther CA, Robinson JS. Oral misoprostol for induction of labour at term: randomised controlled trial. BMJ 2006; 332 (7540): 509-13.

3. Bennett KA, Butt K, Crane JMG, Hutchens D, Young DC. A masked randomized comparison of oral and vaginal administration of misoprostol for labor induction. Obstetrics & Gynecology 1998; 92(4 Suppl 1): 481-6.

4. Levy R, Vaisbuch E, Furman B, Brown D, Volach V, Hagay ZJ. Induction of labor with oral misoprostol for premature rupture of membranes at term in women with unfavorable cervix: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Perinatal Medicine 2007; 35:

 
 

Angusta (misoprostol)

ATC-kod:
G02AD06
Läkemedelsform, styrka:
Tablett, 25 mikrogram
Innehavare av godkännande för försäljning:
Azanta Danmark A/S
Datum för godkännande: 
20 mars 2017
Godkännandeprocedur: 
Decentral procedur
Monografins publiceringsdatum: 
20 april 2018
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2018;29(3). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies