Cosentyx (sekukinumab)

Cosentyx (sekukinumab) är en monoklonal antikropp som är selektiv för interleukin-17A (IL-17A), ett cytokin som är involverat i normala inflammatoriska och immunologiska processer och även spelar en roll i patogenesen vid plackpsoriasis. Sekukinumab är det första läkemedlet med denna verkningsmekanism för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som behöver systemisk behandling. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2017;28(1).

Indikation, dosering

Cosentyx är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som behöver systemisk behandling.

Rekommenderad dos är 300 mg sekukinumab, givet som subkutan injektion med initial dosering vecka 0, 1, 2 och 3, följt av månatlig underhållsdosering från vecka 4. Dosen 300 mg ges som två subkutana injektioner om 150 mg.

Hos patienter som inte visat något svar vid upp till 16 veckors behandling, bör behandlingsavbrott övervägas. Vissa patienter som inledningsvis svarar partiellt kan förbättras efter 16 veckor med fortsatt behandling.

Se produktresumén för fullständig information. Cosentyx är även godkänt för psoriasisartrit och ankyloserande spondylit.

Bakgrund

Sekukinumab är en monoklonal antikropp som är selektiv för interleukin-17A (IL-17A), ett cytokin som är involverat i normala inflammatoriska och immunologiska processer och även spelar en roll i patogenesen vid plackpsoriasis. Sekukinumab är det första läkemedlet med denna verkningsmekanism för behandling av plackpsoriasis. Flera andra monoklonala antikroppar finns godkända för behandling av plackpsoriasis och dessa är antagonister till antingen TNF-alfa (tumörnekrosfaktor) eller IL-12/IL-23.

Verksam beståndsdel och läkemedelsform

Sekukinumab är en human, monoklonal antikropp tillhörande IgG1/κ-klassen och den framställs med rekombinant teknik i äggceller från kinesisk hamster. Produkten är en lösning för subkutan injektion och tillhandahålls i förfylld injektionspenna samt förfylld spruta innehållande 150 mg sekukinumab i 1 ml. Varje dos om 300 mg behöver därför ges som två subkutana injektioner.

Verkningsmekanism och farmakodynamik

Högre nivåer av fritt IL-17A har uppmätts i psoriasislesioner jämfört med hud utan lesioner hos psoriasispatienter samt jämfört med nivåerna i huden hos individer utan psoriasis. Sekukinumab binder till och neutraliserar humant IL-17A. Antikroppen är selektiv för IL-17A, har lägre korsreaktivitet för IL-17AF och IL-17F och korsreagerar inte med andra cytokiner i IL-17-familjen. Behandling med sekukinumab medför förändringar i ett antal histologiska parametrar i psoriasispåverkad hud, såsom förtjockning av epidermis, samt påverkar nivåer av olika biomarkörer som kopplas till psoriasis.

Preklinik

Sekukinumab binder till IL-17A hos både cynomolgusapor och människa och därför har prekliniska studier främst utförts i cynomolgusapor, alternativt i studier på mus med en motsvarande antikropp riktad mot gnagare. Sekukinumab tolererades väl i de toxikologiska studierna. De främsta fynden i prekliniska studier var måttliga minskningar i antalet lymfocyter samt neutrofiler, sannolikt kopplat till den farmakologiska aktiviteten hos sekukinumab. Inga tecken på teratogenicitet, embryotoxicitet eller påverkan på fertilitet observerades i reproduktionstoxikologiska studier. I enlighet med prekliniska riktlinjer för biologiska läkemedel har inga genotoxicitets- eller cancerstudier utförts med sekukinumab.

Farmakokinetik

Sekukinumab är ett protein och elimineras genom intracellulär katabolism. Halveringstiden hos patienter med psoriasis har uppskattats till i medeltal 27 dagar (spridning 18–46 dagar) efter intravenös tillförsel. Förlängd eliminering vid nedsatt njur- eller leverfunktion förväntas inte och farmakokinetiken i dessa grupper har därför inte studerats. Farmakokinetiska interaktionsstudier har inte utförts men risken för läkemedelsinteraktioner anses låg.

Effekt

Sekukinumabs effekt och säkerhet har utvärderats i fyra randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade fas III-studier på patienter med måttlig till svår plackpsoriasis (ERASURE [1], FIXTURE [1], FEATURE [2] och JUNCTURE [3]).

I en ytterligare studie jämfördes kronisk behandling med behandling endast vid behov (SCULPTURE [4]).

I studien CLEAR, bedömd efter godkännandet, jämfördes Cosentyx med Stelara (ustekinumab).

Placebokontrollerade studier

Cosentyx i doserna 150 mg och 300 mg har jämförts mot placebo i alla studierna och i en av studierna ingick också TNF-alfa-antagonisten etanercept (Enbrel) som aktiv kontroll. I alla dessa studier har en 12-veckors induktionsbehandling med frekvent dosering följts av underhållsbehandling med dosering var 4:e vecka.

Av de 2 403 patienter som deltog i de placebokontrollerade studierna var 79 % behandlingsnaiva för biologiska läkemedel, 45 % hade sviktat på icke-biologisk behandling och 8 % hade sviktat på biologisk behandling (främst TNF-hämmare). Omkring 60 % av patienterna hade måttlig psoriasis baserat på IGA (se nedan) och resten hade svår psoriasis. Cirka 15 till 25 % av patienterna i fas III-studierna hade psoriasisartrit vid studiestart. Mer än 90 % av de inkluderade patienterna var under 65 år och mycket få var över 75 år (cirka 1 %). Omkring 70 % av patienterna var män och majoriteten (cirka 70 %) var kaukasier. Nästan 40 % av patienterna vägde 90 kg eller mer och BMI (body mass index) var i medeltal cirka 30 kg/m2.

I Studie 1 (ERASURE) randomiserades 738 patienter till Cosentyx 150 mg eller 300 mg eller till placebo, vecka 0, 1, 2 och 3, följt av samma dos varje månad från och med vecka 4.

I Studie 2 (FIXTURE) randomiserades 1 306 patienter till Cosentyx i samma dosregimer som i Studie 1, till etanercept eller till placebo. Patienterna som randomiserades till etanercept behandlades i enlighet med dess godkända dosering vid psoriasis (50 mg två gånger per vecka i 12 veckor, följt av 50 mg varje vecka).

I båda studierna fick de patienter som randomiserats till placebo och som inte hade svarat vecka 12, gå över till behandling med Cosentyx 150 mg eller 300 mg. Alla patienter följdes i upp till 52 veckor efter den första dosen.

I Studie 3 (FEATURE) jämfördes Cosentyx (administrerat med förfylld spruta) med placebo efter 12 veckors behandling hos 177 patienter.

I Studie 4 (JUNCTURE) jämfördes Cosentyx (administrerat med förfylld injektionspenna) med placebo efter 12 veckors behandling hos 182 patienter.

I Studie 3 och 4 var syftet att bedöma säkerhet, tolerabilitet och användbarhet vid självadministrering av Cosentyx med förfylld spruta respektive förfylld injektionspenna. Doseringsregimerna i de här studierna var desamma som i Studie 1 och 2.

För att inkluderas i studierna skulle patienterna ha måttlig till svår psoriasis definierat som PASI (Psoriasis Area and Severity Index) på minst 12, en global skattning av psoriasis, IGA mod 2011, (Investigator´s Global Assessment, en 5-gradig global skattningsskala; härefter benämnd enbart IGA) på minst 3, samt minst 10 % av totala kroppsytan påverkad av psoriasis. Patienterna skulle även vara aktuella för ljusbehandling eller systemisk behandling.

De primära effektmåtten i Studie 1–4 var andel patienter som uppnådde PASI 75 (75 % minskning av PASI) och utfallet "läkt" (IGA = 0) eller "nästan läkt" (IGA = 1) på IGA-skalan, jämfört med placebo vecka 12. Sekundära effektmått var bland annat PASI 90 vecka 12, bibehållen PASI 75 respektive IGA (0/1) vecka 52 hos de som svarat på behandlingen vid vecka 12, PASI 50 och PASI 100 över tid samt effekt på livskvalitet mätt med DLQI (Dermatology Life Quality Index) och andra skalor.

Resultat för de primära och främsta sekundära effektmåtten från induktionsfasen (utvärdering vecka 12) presenteras i Tabell I. I alla studier var båda doserna av Cosentyx signifikant bättre än placebo avseende de primära effektmåtten PASI 75 och IGA (0/1), liksom för de flesta sekundära effektmåtten. Cosentyx var även signifikant bättre jämfört med etanercept. I samtliga studier gav dosen 300 mg bättre utfall jämfört med 150 mg, särskilt i form av de variabler som betecknar "läkt" eller "nästan läkt" hud, såsom PASI 90, PASI 100 och IGA (0/1). Därför rekommenderas dosen 300 mg.

 

 Tabell I.

 

Resultat från underhållsfaserna av Studie 1 och 2 visade att behandlingssvaret kvarstod hos en stor andel av patienterna. Ett år efter påbörjad behandling var behandlingssvaret avseende PASI 75 77 %, PASI 90 62 % och IGA 0/1 63 % för dosen 300 mg. PASI 100 som innebär total utläkning uppnåddes hos 37 % av patienterna vid samma tidpunkt.

Hos patienter med hög kroppsvikt (> 90 kg) var andelen som svarade på behandlingen något lägre (10–15 %-enheter för PASI 75 och IGA 0/1, 20–30 %-enheter för PASI 90 och PASI 100) jämfört med patienter med lägre vikt, men skillnaden anses inte motivera dosjustering baserat på kroppsvikt.

Studie av underhållsregimer (SCULPTURE)

I studien SCULPTURE randomiserades 966 patienter till Cosentyx i dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3, 4, 8 och 12. Vid vecka 12 randomiserades de patienter som svarat på behandlingen (uppnått PASI 75) till att antingen få kontinuerlig underhållsbehandling med samma dos varje månad eller att återuppta behandlingen med samma dos vid återfall (definierat som förlust av ≥ 20 % av det maximala PASI-svaret under studien jämfört med baseline samt förlust av PASI 75), upp till vecka 48. Patienter som randomiserades till återupptagen behandling vid återfall uppnådde ett sämre behandlingssvar jämfört med kontinuerlig behandling. I gruppen som svarat på den rekommenderade dosen 300 mg under induktionsfasen och randomiserades till att återuppta behandling vid återfall hade 50 % fått återfall efter cirka 24 veckor. Baserat på dessa resultat rekommenderas en fast månatlig underhållsregim.

Studie med aktiv kontroll (CLEAR)

I studien CLEAR jämfördes Cosentyx i dosen 300 mg med Stelara (ustekinumab, en antikropp riktad mot IL-12 och IL-23) hos 676 psoriasispatienter. Efter fyra veckor hade fler patienter behandlade med Cosentyx uppnått PASI 75 jämfört med ustekinumab (50 % jämfört med 21 %). Effekten utvärderades primärt vid vecka 16 och då hade 79 % uppnått PASI 90 med sekukinumab och 58 % med ustekinumab. Vid samma tidpunkt hade 44 % uppnått PASI 100 med sekukinumab jämfört med 28 % med ustekinumab (5).

Säkerhet

Säkerhetsdatabasen baseras huvudsakligen på de kliniska studierna beskrivna ovan. Dessa inkluderade totalt nästan 4 000 patienter som behandlats med sekukinumab 150 mg eller 300 mg, placebo eller etanercept i upp till 52 veckor.

De vanligaste biverkningarna var infektioner som förekom i högre frekvens med Cosentyx jämfört med placebo (29 % jämfört med 19 % under de första 12 veckorna), framför allt milda eller måttliga övre luftvägsinfektioner såsom nasofaryngit och rinit.

Eftersom IL-17 är involverat i försvaret mot mukokutana infektioner är en ökad infektionsrisk att förvänta baserat på verkningsmekanismen. Icke allvarliga, mukokutana candidainfektioner rapporterades oftare för sekukinumab jämfört med placebo i de kliniska studierna (3,55 per 100 patientår för sekukinumab 300 mg, jämfört med 1,00 per 100 patientår för placebo). Dessa var främst oral eller vulvovaginal candidos som var mild eller måttlig, svarade på standardbehandling och inte ledde till behandlingsavbrott. Något högre frekvens av diarré, konjunktivit och extern otit har också observerats för Cosentyx jämfört med placebo.

Neutropeni uppträdde oftare med sekukinumab jämfört med placebo, men de flesta fallen var milda och reversibla. Neutropeni grad 3 rapporterades hos 0,5 % av patienter behandlade med sekukinumab. Dessa biverkningar var inte dosberoende och utan tidsmässigt samband med infektioner i de flesta fall. Hos ett fåtal rapporterades icke allvarliga infektioner, som svarade på standardbehandling och som inte föranledde behandlingsavbrott med Cosentyx. Sällsynta fall av neutropeni grad 4 har rapporterats, dock inga fall av neutropen feber.

Under den placebokontrollerade perioden uppstod allvarliga infektioner hos 0,14 % av patienterna behandlade med Cosentyx och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo. Under hela behandlingsperioden (totalt 3 430 patienter behandlade med Cosentyx varav flertalet upp till 52 veckor) rapporterades allvarliga infektioner hos 1,2 % av patienterna behandlade med Cosentyx. Baserat på den ökade infektionsrisken ska observans iakttas om Cosentyx används av patienter med en kronisk infektion eller anamnes på återkommande infektion. Patienter ska uppmanas att uppsöka läkare vid tecken eller symtom som tyder på en infektion. Om en allvarlig infektion utvecklas, ska patienten övervakas noga och Cosentyx ska inte administreras förrän infektionen har avklingat.

Patienter med latent tuberkulos kunde inkluderas i de kliniska studierna om de fick adekvat tuberkulosbehandling. Totalt ingick 105 patienter med latent tuberkulos och de behandlades med sekukinumab under cirka ett år. Ingen ökad mottaglighet för tuberkulos eller reaktivering av infektionen rapporterades. Cosentyx ska dock inte ges till patienter med aktiv tuberkulos och behandling mot tuberkulos ska övervägas innan Cosentyx ges till patienter med latent tuberkulos. Skov av Crohns sjukdom, i vissa fall allvarliga, har observerats hos patienter behandlade med Cosentyx. I en tidig studie vid Crohns sjukdom var förvärrad sjukdom, infektioner samt avbruten behandling oftare förekommande i gruppen som behandlades med Cosentyx jämfört med placebogruppen. Om Cosentyx förskrivs till patienter med Crohns sjukdom ska dessa patienter följas noga.

Sällsynta fall av urtikaria eller anafylaktiska reaktioner förekom hos patienter som fått Cosentyx i de kliniska studierna. Om en anafylaktisk eller annan allvarlig allergisk reaktion uppstår, ska administreringen av Cosentyx omedelbart avbrytas och lämplig behandling påbörjas.

Andelen patienter som utvecklade antikroppar mot sekukinumab vid upp till 52 veckors behandling var låg (< 1 %). I omkring hälften av fallen var dessa antikroppar neutraliserande, men associerades inte med minskad effekt eller skillnader i farmakokinetik.

Säkerhetsprofilen tycks likartad vid långtidsanvändning under mer än ett år men data är fortfarande begränsade. Potentiella risker avseende maligniteter och andra långtidseffekter, till exempel kardiovaskulära risker, följs i uppföljningsstudier samt i ett register.

Det saknas erfarenhet av behandling med Cosentyx under graviditet. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryonal/fetal utveckling, nedkomst eller postnatal utveckling. Som en försiktighetsåtgärd bör dock användning av Cosentyx under graviditet undvikas och kvinnor i fertil ålder rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 20 veckor efter avslutad behandling.

Läkemedelsverkets värdering

Sekukinumab är en antikropp riktad mot interleukin-17A och det första läkemedlet med denna verkningsmekanism för behandling av plackpsoriasis. En betydande andel patienter når PASI 90 eller PASI 100, vilket innebär att psoriasisplacken helt eller nästan helt läker ut. Sekukinumab har visat bättre effekt jämfört med etanercept samt ustekinumab. Säkerhetsprofilen är acceptabel med ökad förekomst av infektioner (framför allt milda eller måttliga övre luftvägsinfektioner) som vanligaste biverkan. Säkerhetsdata från långtidsanvändning är dock fortfarande begränsade.

Cosentyx är ett värdefullt tillskott vid behandling av måttlig till svår plackpsoriasis. Cosentyx kan därför övervägas som ett av förstahandsalternativen vid behandling av måttlig till svår plackpsoriasis då systemisk behandling är motiverad.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:

ERASURE (Efficacy of Response and Safety of Two Fixed Secukinumab Regimens in Psoriasis), Study 1

FIXTURE (Full Year Investigative Examination of Secukinumab vs. Etanercept Using Two Dosing Regimens to Determine Efficacy in Psoriasis), Study 2

FEATURE (First study of SEcukinumAb in pre-filled syringes in subjecTs with chronic plaqUe-type psoriasis: REsponse at 12 weeks), Study 3

JUNCTURE (Judging the Efficacy of SecUkinumab in Patients With Psoriasis using Autoinjector: a Clinical Trial EvalUating Treatment REsults), Study 4

SCULPTURE (Study Comparing secukinumab Use in Long-term Psoriasis maintenance therapy: fixed regimens vs. reTreatment Upon start of Relapse)

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:

  1. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, et al. Secukinumab in plaque psoriasis - results of two phase 3 trials. N Engl J Med. 2014 Jul 24;371(4):326-38.
  2. Blauvelt A, Prinz JC, Gottlieb AB, et al. Secukinumab administration by pre-filled syringe: efficacy, safety and usability results from a randomized controlled trial in psoriasis (FEATURE). Br J Dermatol. 2015 Feb;172(2):484-93.
  3. Paul C, Lacour JP, Tedremets L, et al. Efficacy, safety and usability of secukinumab administration by autoinjector/pen in psoriasis: a randomized, controlled trial (JUNCTURE). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jun;29(6):1082-90.
  4. Mrowietz U, Leonardi CL, Girolomoni G, et al. Secukinumab retreatment-as-needed versus fixed-interval maintenance regimen for moderate to severe plaque psoriasis: A randomized, double-blind, noninferiority trial (SCULPTURE). J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):27-36.
  5. Thaçi D, Blauvelt A, Reich K, et al. Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis: CLEAR, a randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2015 Sep;73(3):400-9. doi: 10.1016/j.jaad.2015.05.013.

 

 
 

Cosentyx (sekukinumab)

ATC-kod:
L04AC10
Läkemedelsform, styrka:
Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna samt lösning i förfylld spruta, 150 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Novartis Europharm Limited
Datum för godkännande:
15 januari 2015
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum:
16 februari 2017
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2017;28(1). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies