Cosentyx (sekukinumab)

Cosentyxs aktiva substans, sekukinumab, är en helt humaniserad, monoklonal antikropp som är selektiv för interleukin-17A (IL-17A), ett naturligt förekommande cytokin som deltar i normala inflammatoriska och immunologiska processer och spelar en nyckelroll i patogenesen för plackpsoriasis, psoriasisartrit och ankyloserende spondylit. I denna monografi beskrivs Cosentyx vid psoriasisartrit och ankyloserende spondylit. Cosentyx vid plackpsoriasis beskrivs i en tidigare monografi.

Nya indikationer

Cosentyx, tidigare godkänd för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis, har godkänts för två nya indikationer:

Psoriasisartrit

Cosentyx, som monoterapi eller i kombination med metotrexat, är indicerat för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna när svaret på tidigare sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD:s) har varit otillräckligt.

Ankyloserande spondylit

Cosentyx är indicerat för behandling av aktiv ankyloserande spondylit hos vuxna med otillräckligt svar på konventionell behandling.

Dosering

Cosentyx är avsett för användning under vägledning och överseende av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av godkända indikationer.

Psoriasisartrit

För patienter som även har måttlig till svår plackpsoriasis eller som inte svarat adekvat på behandlingen med TNFa-hämmare är rekommenderad dos 300 mg, som subkutan injektion med initial dosering vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av månatlig underhållsdosering. Dosen 300 mg ges som två subkutana injektioner om 150 mg.

För övriga patienter är rekommenderad dos 150 mg, som subkutan injektion med initial dosering vecka 0, 1, 2, 3 och 4 följt av månatlig underhållsdosering.

Ankyloserande spondylit

Rekommenderad dos är 150 mg, som subkutan injektion med initial dosering vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av månatlig underhållsbehandling.

Tillgängliga data tyder på att ett behandlingssvar vanligen uppnås inom 16 veckor för samtliga indikationer. Hos patienter som inte svarar inom 16 veckor bör behandlingsavbrott övervägas. Hos patienter som inledningsvis svarar partiellt, kan förbättring ske efter 16 veckor vid fortsatt behandling.

Inledning

Cosentyxs aktiva substans, sekukinumab, är en helt humaniserad, monoklonal antikropp som är selektiv för interleukin-17A (IL-17A), ett naturligt förekommande cytokin som deltar i normala inflammatoriska och immunologiska processer och spelar en nyckelroll i patogenesen för plackpsoriasis, psoriasisartrit och ankyloserende spondylit.

Högre nivåer av fritt IL-17A har uppmätts i lesioner hos patienter med plackpsoriasis och i synovialvävnad hos patienter med psoriasisartrit. Signifikant högre frekvens IL-17-producerade celler har uppmätts i benmärg i fasettleder hos patienter med ankyloserande spondylit.

Sekukinumab verkar genom att binda IL-17A och hämma dess interaktion med IL-17-receptorn och därmed minska IL-17A-medierade bidrag till autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar.

Effekt

Psoriasisartrit (PsA)

Design och metoder: Klinisk effekt vid behandling av PsA har studerats i två pivotala randomiserade, dubbelblinda studier. I en av studierna (FUTURE 1) jämfördes placebo med två doser sekukinumab, 75 och 150 mg subkutant var fjärde vecka efter en intravenös initial behandling (10 mg/kg vecka 0, 2 och 4). I den andra studien (FUTURE 2) jämfördes placebo med tre doser, 75, 150 och 300 mg subkutant var fjärde vecka efter en subkutan initial behandling vecka 1, 2, 3 och 4.

I båda studierna inkluderades män och kvinnor (icke-gravida, icke-ammande), 18 år eller äldre, som uppfyllde PsA-kriterierna enligt CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis), med minst måttliga till svåra symtom och minst tre ömma och tre svullna leder vid behandlingsstart. NSAID-behandling med otillräcklig effekt eller intolerans krävdes för inklusion. Samtidig behandling i stabil dos var tillåten med NSAID, kortikosteroider (<10 mg/dag) och metotrexat (<25 mg/vecka).

Primärt effektmått i de två studierna var andelen patienter med American College of Rheumatology 20 (ACR20)-svar. Bland sekundära effektmått var ACR50, förbättring i sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP), förändring av strukturell ledskada (vdH-mTSS), andelen patienter med positivt psoriasissvar (PASI75 och PASI90) och andelen utläkt entesit hos patienter med entesit vid studiestart. Effekten värderades primärt efter 24 veckor med planerad effekt- och säkerhetsuppföljning i två (FUTURE 1) och fem år (FUTURE 2).

Disposition: Bortfallet var relativt begränsat i båda studierna och sammantaget var utfallet fördelaktigare för aktiv behandling (Tabell I). Behandlingsavbrott på grund av såväl biverkning som otillräcklig effekt var klart vanligare i placebogrupperna.

 Tabell I.

Resultat: I båda studierna redovisades kliniskt relevanta skillnader till sekukinumabs fördel, särskilt för doserna 150 mg och 300 mg (Tabell II och III). I Studie FUTURE 2 var resultat för 75 mg-gruppen klart lägre beträffande det primära effektmåttet och för ett flertal sekundära effektmått uppnåddes inte statistisk signifikans. I Studie FUTURE 1 tenderade ACR20/50/70-resultaten för den lägre doseringen vara upp mot 10 %-enheter sämre jämfört den högre doseringen vid upprepade mätningar mellan vecka 24 och 52 (ej redovisat här). I subgruppsanalyser med patienter som har haft otillräcklig effekt av TNF-hämmare och patienter med samtidig plackpsoriasis påvisades skillnader till 300 mg-dosens fördedel jämför med 150 mg-dosen (Tabell IV). Sammantaget motiverar de redovisade resultaten den godkända doseringen.

 Tabell II.

Beträffande förändring av strukturell ledskada har signifikanta skillnader i vdH-mTSS-poäng uppmätts (Studie FUTURE 1 i Tabell III). Uttryckt i andelen patienter utan progress från behandlingsstart till vecka 24 (definierad som <0,5 förändring i vdH-mTSS-poäng) redovisades 92,3 %, 82,3 % och 75,7 % för 75 mg, 150 mg respektive placebo.

 Tabell III.

 Tabell IV.

Ankyloserande spondylit (AS)

Design och metoder: Klinisk effekt vid behandling av AS har studerats i två pivotala randomiserade, trearmade, dubbelblinda placebokontrollerade studier. I en av studierna (MEASURE 1) initierades sekukinumab-behandlingen intravenöst (10 mg/kg vecka 0, 2 och 4), följt av 75 eller 150 mg subkutant var fjärde vecka. I den andra studien (MEASURE 2) skedde den initiala behandlingen subkutant (vecka 0, 1, 2, 3 och 4) följt av 75 eller 150 mg var fjärde vecka.

I båda studierna inkluderades män och kvinnor (icke-gravida, icke-ammande), 18 år eller äldre, med måttlig till svår aktiv AS enligt Modified New York criteria for AS, BASDAI (Bath AS Disease Activity Index) >4 (0-10) och spinal smärta med VAS>4 cm. Inkluderade patienter skall ha behandlats med högsta rekommenderade dos NSAID med otillräcklig effekt. Eventuell tidigare behandling med en TNF-hämmare skall ha varit otillräcklig och utsatt i tid före randomisering. Samtidig behandling i stabil dos var tillåten för NSAID, metotrexat (7,5 till 25 mg/vecka) och sulfasalazin (<3 g/dag).

Det primära effektmåttet (respons på ASAS20) baserat på Assessment of SpondyloArthitis International Society Criteria är ett sammansatt mått av total sjukdomsaktivitet, spinal smärta, funktion och morgonstelhet. Bland sekundära effektmått var respons på ASAS40, BASDAI (sammansatt mått av trötthet, spinal smärta, ledsmärta/svullnad, entesit och morgonstelhet) och ASQoL. Effekten värderades primärt efter 16 veckor med planerad uppföljning av effekt och säkerhet till och med två till fem år.

Disposition: Antal och orsak av bortfall var överlag jämförbart mellan aktivbehandling och placebo (Tabell V). Känslighetsanalyser har inte föranlett ett ifrågasättande av de primära resultaten nedan.

 Tabell V.

Resultat: I Studie MEASURE 1 med intravenös initial behandling före subkutan underhållsbehandling presenterades likvärdiga kliniskt relevanta resultat för 75 och 150 mg sekukinumab, såväl för primär som sekundära effektmått. En tydlig dosskillnad observerades i Studie MEASURE 2 med genomgående subkutan behandling (Tabell VI och VII). För båda studierna redovisades överlag bestående effektresultat i uppföljande analyser vecka 52 (ej redovisade här).

I en relativt begränsad subgruppsanalys (N=85) visades en klar positiv trend för sekukinumab 150 mg sc vid behandling av AS-patienter med otillräcklig effekt eller intolerans vid tidigare TNFa-behandling. ASAS20-respons var 50,0 %, 25,0 % och 24,1 % för 150 mg, 75 mg respektive placebo. Motsvarande resultat för ASAS40 var 25,0 %, 17,9% och 0,0 %.

 Tabell VI.

 Tabell VII.

Sammanfattning av effektresultat

I dubbelblinda placebokontrollerade PsA- och AS-studier har klara positiva effekter genomgående redovisats för sekukinumab i såväl primära som sekundära analyser.

I historiska jämförelser mellan sekukinumab och TNF-hämmare är de primära effektresultat likvärdiga i båda indikationerna. Även i subgruppsanalysen med PsA-patienter med samtidig moderat till svår plackpsoriasis var sekukinumab-resultatet likvärdigt med motsvarande analyser för TNF-hämmare.

Säkerhet

Vid ansökan hade 6200 patienter exponerats för minst en dos sekukinumab i psoriasis-, psoriasisartrit- eller ankyloserade spondylit-programmet. Av det totala antalet exponerade patientår 6267, bidrog de aktuella indikationerna PsA och AS med 955 respektive 691 patientår. Efter ansökan har säkerhetsdatabasen ökat till 9729 exponerade patienter med totalt 17867 patientår, varav PsA- och AS-indikationerna står för 5041 patientår.

Biverkningsprofilen för sekukinumab i PsA- och AS-studierna ligger nära biverkningsprofilen i den större tidigare databasen för psoriasisindikation där de vanligaste placebokontrollerade biverkningarna var nasofaryngit (sekukuinumab 11,9 % vs placebo 8,6 %), huvudvärk (6,0 % vs 5,2 %), diarré (3,3 % vs 1,4 %), klåda (3,25 % vs 2,6 %), övre luftvägsinfektion (2,8 % vs 0,7 %) orofaryngeal smärta (2,3 % vs 1,7 %) och ledvärk (2,1 % vs 2,1 %). Skillnaderna i andel biverkningar mellan aktiv behandling och placebo är relativt små för såväl psoriasis som de nya indikationerna, bortsett från fler fall av nasofaryngit bland sekukinumab-patienter i AS-studierna (11,2 % vs 6,1 %).

Incidensen allvarliga biverkningar var likvärdig för de tre sekukinumab-dosgrupperna i PsA-studierna och inte högre än incidensen för placebo. Incidensen per 100 patientår var 9,0 för sekukinumab totalt och 13,6 för placebo. Utfallet var detsamma för AS-studierna, inget dosberoende och jämförbar frekvens allvarliga biverkningar (sekukinumab 9,5 % vs placebo 8,7 %).

Dödsfallen i PsA och AS-studierna (PsA 3, AS 2 och placebo 1 fall) var associerade med svåra kardiovaskulära risker och komorbiditet och har bedömts inte vara relaterade till sekukinumab. Hudmaligniteter såväl som andra maligniteter var sällsynta och ansågs ej relaterade till studieläkemedlet.

De specifika biverkningarna som rapporterades i psoriasisdatabasen, oral herpes och oral eller mukokutan candidos, har observerats för de nya indikationerna. Dessa biverkningar var få, och oftast milda eller måttliga och ledde i regel inte till behandlingsavbrott. Även enstaka fall av Crohns sjukdom och den identifierade risken neutropeni rapporterades i PsA- och/eller AS-studierna.

Läkemedelsverkets värdering

De nya indikationerna för Cosentyx, psoriasisartrit (PsA) och ankyloserande spondylit (AS), har begränsats till patienter med otillräckligt svar på tidigare gängse behandling. Baserad på tillgängliga data bedöms Cosentyx ha en gynnsam biverkningsprofil. Data beträffande säkerhet vid längre tids behandling är dock begränsad. För PsA-patienter för vilka sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (syntetiska eller biologiska DMARDs) bedömts olämpligt (otillräcklig effekt eller intolerans), liksom för AS-patienter för vilka konventionell behandling (fysioterapi och NSAIDs) bedömts olämpligt, har Cosentyx ett klart kliniskt värde.

Litteratur

Resultaten och värderingen i denna monografi baseras på fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet och finns summerat i European Public Assessment Report (EPAR).

Länk till EPAR för indikationen ankyloserande spondylit.

Länk till EPAR för indikationen psoriasisartrit.

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

Referenser

  1. Mease, Philip J. et al. Secukinumab Inhibition of Interleukin-17A in Patients with Psoriatic Arthritis. [FUTURE 1] N Engl J Med 2015; 373:1329-1339.
  2. McInnes, Iain B. et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, Volume 386, Issue 9999, 1137-1146.
  3. Kavanough, A., et al Secukinumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: 2-year follow-up from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study. [FUTURE 1] Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Mar;69(3):347-355.
  4. Kavanaugh A., Efficacy of Subcutaneous Secukinumab in Patients with Active Psoriatic Arthritis Stratified by Prior Tumor Necrosis Factor Inhibitor Use: Results from the Randomized Placebo-controlled FUTURE 2 Study. J Rheumatol. 2016 Sep;43(9):1713-7.
  5. van der Heijde Desiree, et al, Secukinumab Provides Significant and Sustained Inhibition of Joint Structural Damage in a Phase III Study of Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Aug; 68(8): 1914–1921.
  6. Deodhar A Atul, et al, Effect of Secukinumab on Patient-Reported Outcomes in Patients With Active Ankylosing Spondylitis: A Phase III Randomized Trial (MEASURE 1). Arthritis Rheumatol. 2016 Dec;68(12):2901-2910.
  7. Baeten, Dominique et al. Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis. N Engl J Med 2015; 373:2534-2548.  
 
 

Cosentyx (sekukinumab)

ATC-kod:
L04AC10
Läkemedelsform, styrka:
Cosentyx 150 mg pulver till injektionsvätska, lösning
Cosentyx 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
Cosentyx 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Innehavare av godkännande för försäljning:
Novartis Europharm Limited
Datum för godkännande av nya indikationer:
19 november 2015
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum:
5 juni 2017
Tryckt version: 2017;28(4). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies