Humira (adalimumab) – ny indikation

Humira har utöver tidigare indikationer blivit godkänt för behandling av icke-infektiös intermediär, bakre och panuveit hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på kortikosteroider, hos patienter som behöver kortikosteroidsparande behandling eller hos patienter där kortikosteroidbehandling inte är lämpligt. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2017;28(2).

Indikation, dosering

Humira är indicerat för behandling av icke-infektiös intermediär, bakre och panuveit hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på kortikosteroider, hos patienter som behöver kortikosteroidsparande behandling eller hos patienter där kortikosteroidbehandling inte är lämpligt.

Den rekommenderade dosen av Humira för vuxna patienter med uveit är en subkutan startdos på 80 mg, följt av 40 mg varannan vecka med början en vecka efter startdosen. Det finns begränsad erfarenhet av att påbörja behandling med Humira som monoterapi. Behandling med Humira kan initieras i kombination med kortikosteroider och/eller med andra icke-biologiska immunomodulerande medel. Samtidig behandling med kortikosteroider kan minskas i enlighet med klinisk praxis, med början två veckor efter påbörjad behandling med Humira.

Inledning

Uveit är en allvarlig och handikappande sjukdom med symtom av svår intraokulär inflammation, synförlust och smärta. Uveit klassificeras beroende på anatomisk lokalisation, främre uveit, intermediär uveit, bakre uveit, eller panuveit som drabbar alla tre områdena. Den etablerade behandlingen av icke-infektiös uveit består av kortikosteroider (topikalt, intraockulärt, systemiskt) och immunosuppresssion.

Humira (adalimumab) är ett rekombinant humant immunoglobulin som binder tumour necrosis factor alpha (TNFα). TNF är förhöjt vid inflammation. Humira är sedan tidigare godkänd för behandling av flera tillstånd med autoimmun genes. Detta är första gången som Humira godkänns för behandling av ögonsjukdom. Sammantaget har Humira studerats hos över 9 000 patienter i kontrollerade och öppna studier i upp till 60 månader eller längre, omfattande alla godkända indikationer inklusive uveit (923 patienter).

Effekt

Design och metoder

Basen för godkännande utgörs av två randomiserade, dubbelmaskerade, placebokontrollerade studier hos patienter med aktiv uveit (UV I/VISION I/VISUAL I) respektive inaktiv uveit (UV II/VISION II/VISUAL II), samt en pågående öppen uppföljningsstudie (VISION III, VISUAL III). I varje huvudstudie ingick två behandlingsarmar med subkutan administrering av placebo respektive adalimumab.

Patienter från huvudstudierna erbjöds att fortsätta behandlingen i den öppna uppföljningsstudien.

Studier

Studie UV I utvärderade 217 patienter med aktiv uveit, otillräckligt kontrollerade med prednison 10 till 60 mg/dag. Drygt 30 % av patienterna behandlades samtidigt med minst en systemisk immunomodulerare (IMM) som mykofenolat (MMF), metotrexat (MTX), ciklosporin och azatioprin.

Studie UV II utvärderade 226 patienter med inaktiv uveit, kontrollerade med prednison 10 till 35 mg/dag. Knappt 50 % av patienterna behandlades samtidigt med minst en systemisk IMM som MMF, MTX, ciklosporin och azatioprin.

I UV I fick alla patienter inledningsvis prednison 60 mg och i UV II bibehöll patienterna sin tidigare prednisondos. Patienterna genomgick därefter ett nedtrappningsschema under 15 (UV I) respektive 19 veckor (UV II), med början efter 2 och 1 vecka i respektive studie.

Dosen av kortikosteroider var balanserad mellan behandlingsarmarna under nedtrappningen och den totala exponeringen var jämförbar mellan behandlingsarmarna i respektive studie. Studierna var generellt demografiskt balanserade, med något fler kvinnor än män med ett åldersintervall mellan 18 och 81 år.

Den genomsnittliga durationen av uveit var cirka 4 år, 37 % av patienterna hade idiopatisk uveit och majoriteten av patienterna (91 %) hade bilateral sjukdom. Övriga etiologier, förutom idiopatisk, var Birdshot choroidopathy, multifokal choroiditis och panuveit, Vogt-Koyanagi-Harada, sarkoidos och Behçet's sjukdom, huvudsakligen lokala sjukdomar utan systemisk inblandning.

Det primära utfallsmåttet för effekt i båda studierna var tid till behandlingssvikt, efter vecka 6 (studie UV I) respektive vecka 2 (studie UV II). Behandlingssvikt definierades genom att en av delkomponenterna av en multikomponent uppfylldes. Utfallsmåtten för de olika delkomponenterna var:

  • inflammatoriska korioretinala och/eller inflammatoriska retinala vaskulära lesioner
    - nya aktiva, inflammatoriska lesioner
  • gradering av inflammerade celler i främre kammaren (anterior chamber [AC] cell grade)
    - 2-stegsökning i AC cell grade 
  • gradering av grumlingar i glaskroppen (vitreous haze [VH] grade)
    - 2-stegs ökning i VH cell grade
  • bäst korrigerad synskärpa (best corrected visual acuity [BCVA])
    - försämring av BCVA med ≥ 15 bokstäver

 

Sekundära utfallsmått i studierna var:

  • förbättrad (≥ 5 bokstäver) respektive försämrad synskärpa (≥ 15 bokstäver) i respektive öga
  • andel patienter utan skov, med och utan steroidbehandling, där uteblivet skov definieras som inga aktiva inflammatoriska lesioner, AC cell grade ≤ 0,5 och VH grade ≤ 0,5
  • patientrapporterade utfall, NEI VEFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) med avseende på synrelaterade funktioner.

Resultat

Primär effekt: Båda huvudstudierna (aktiv och inaktiv uveit) visade en statistiskt signifikant minskning av risken för behandlingssvikt hos patienter behandlade med adalimumab jämfört med placebo med en minskad risk på 50 % respektive 43 %, (se Tabell I). Båda studierna demonstrerade en tidig och bibehållen effekt av adalimumab jämfört med placebo vad gäller frekvens av behandlingssvikt, (se Figur 1 och Figur 2).

 Tabell I.

 Figur 1.

 Figur 2.

Studie UV I (aktiv uveit)

Resultaten visade en statistiskt signifikant fördel för adalimumab jämfört med placebo för varje parameter av behandlingssvikt, med den största skillnaden i graden av grumling i glaskroppen (VH). Från och med vecka 6 (med kortikosteroider 15 mg/dag) var andelen patienter utan skov större i adalimumabgruppen jämfört med placebo. Från och med vecka 8 (med kortikosteroider 10 mg/dag) var skillnaden statistiskt signifikant med 66 % av patienterna utan skov i adalimumabgruppen, jämfört med 47 % i placebogruppen.

Vecka 80, var det en förbättring med ≥ 5 bokstäver för 14 jämfört med 3 ögon hos patienter i adalimumab- respektive placebogruppen, medan 24 och 38 ögon i respektive grupp förlorade ≥ 15 bokstäver.

En relativt hög andel patienter i båda grupperna sviktade på behandlingen. Det reflekterar sannolikt känsligheten av det primära effektmåttet, definierad genom att en av delkomponenterna uppfylldes.

Studie UV II (inaktiv uveit)

Resultaten visade en statistiskt signifikant fördel med avseende på synskärpa för adalimumab jämfört med placebo. Även de övriga komponenterna visade en fördel för adalimumab. Från och med vecka 8 var andelen patienter utan skov statistiskt signifikant med 84 % i adalimumabgruppen jämfört med 63 % av patienterna i placebogruppen.

Vecka 80, visade 53 jämfört med 38 ögon i adalimumab- respektive placebogruppen en förbättring med ≥ 5 bokstäver, medan 11 och 24 ögon i respektive grupp förlorade ≥ 15 bokstäver.

Kortikosteroidsparande effekt

Andelen patienter utan steroidbehandling och utan skov var högre i adalimumab- jämfört med placebogruppen över tid, (se Tabell II).

 Tabell II.

Livskvalitet

De patientrapporterade utfallsmåtten för livskvalitet visade en fördel för adalimumab jämfört med placebo för flera utfallsmått som generell syn, okulär smärta, närsynthet och psykisk hälsa i båda studierna.

Öppen långtidsstudie

Från huvudstudierna till den pågående öppna uppföljningsstudien rekryterades 423 patienter, som antingen nådde utfallsmåttet eller avslutade huvudstudien. Totalt utvärderades 371 patienter till och med 30 april 2015, 243 patienter med aktiv uveit och 128 patienter inaktiv uveit vid studiestart. Alla patienter behandlades med 40 mg adalimumab varannan vecka, oavsett tidigare behandling i huvudstudierna. Medianduration av exponering var 68 veckor. Av dessa har 335 patienter behandlats med adalimumab > 48 veckor.

Patienter som inte fick effekt av adalimumab i huvudstudien hade en mediantid till behandlingssvikt på 9,7 månader.

Sammanfattningsvis bör det noteras att även om effektstorleken av adalimumab är måttlig är ett av målen med kontroll av uveit att bevara synskärpan.

Det kan också tilläggas att denna uveitpopulation är svårstuderad på grund av dess heterogenitet vad gäller etiologi, samtidig medicinering med kortikosteroider och även immunomodulerande medel i vissa fall.

Säkerhet

Säkerhetsutvärderingen omfattade de två huvudstudierna samt preliminära data från den pågående öppna uppföljningsstudien med totalt 464 patienter, varav 384 patienter exponerades > 24 veckor, 302 patienter > 48 veckor och 24 patienter > 192 veckor.

Biverkningsprofilen för adalimumab vid behandling av uveit var jämförbar med den för tidigare indikationer, det vill säga ökad risk för infektioner. Nya biverkningar för ögonindikationen var okulära effekter relaterade till grundsjukdomen. De vanligaste biverkningarna rapporterade i studierna, med en incidens på > 10 % och 1,5 gånger högre jämfört med placebo var artralgi och trötthet. I uppföljningsstudien rapporterades även urinvägsinfektion och uveit.

Det finns ett känt samband mellan intermediär uveit och demyeliniserande tillstånd i CNS. Därför rekommenderas en neurologisk bedömning av patienter före och under behandlingen för att upptäcka eventuella bakomliggande eller nydebuterade demyeliniserande sjukdomar i CNS.

Det finns tidigare erfarenhet från andra indikationer av samtidig behandling med låga och medelhöga doser kortikosteroider, MTX och azatioprin, men erfarenheten av samtidig behandling med höga doser kortikosteroider samt MMF och ciklosporin är begränsad i ovanstående studier. Det saknas också erfarenhet av samtidig medicinering med takrolimus som används vid behandling av uveit.

Säkerhet och effekt för Humira hos barn i åldern 2–17 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Läkemedelsverkets värdering

Vid behandling av vuxna patienter med aktiv eller inaktiv icke-infektiös uveit visade Humira en måttlig effekt men data visar även att Humira har en kortikosteroidsparande effekt. Humira anses därför vara en värdefull behandling för patienter där behandling med kortikosteroider är mindre lämpligt på grund av otillräcklig effekt eller biverkningar. Studierna genomfördes i en population som redan behandlats med etablerad behandling, varför första linjens behandling inte kan rekommenderas för Humira, och det är osäkert om adalimumab som monoterapi tillräckligt snabbt kan kontrollera sjukdomen.

Biverkningsprofilen överensstämmer med det som är känt sedan tidigare för Humira, även om det finns osäkerhet på grund av begränsad erfarenhet med uveitpatienter. Även biverkningsprofilen vid samtidig behandling med Humira och immunomodulerare, relevanta för uveit, är mindre väl karakteriserad. Trots att studierna inte omfattade patienter som är olämpliga att behandla med kortikosteroider, så finns det ingen anledning att tro att effekten och biverkningsprofilen skulle vara annorlunda i en sådan population.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:

A Multicenter Study of the Efficacy and Safety of the Human Anti-TNF Monoclonal Antibody Adalimumab as Maintenance Therapy in Subjects Requiring High Dose Corticosteroids for Active Non-infectious Intermediate Uveitis, Posterior Uveitis, or Panuveitis – Including a Sub-study in Japanese Patients (M10-877/VISION I/VISUAL I/UV I)

A Multicenter Study of the Efficacy and Safety of the Human Anti-TNF Monoclonal Antibody Adalimumab in Subjects with Inactive Non-infectious Intermediate Uveitis, Posterior Uveitis, or Panuveitis – Including a Sub-study in Japanese Patients (M10-880/VISION II/VISUAL II/UV II)

Följande kliniska studie var stödjande vid godkännandet:

A randomised (1:1), double-masked, placebo-controlled multicentre study in subjects requiring ≥ 10 to ≤ 60 mg prednisolone (or oral CS equivalent) per day for active non-infectious intermediate, posterior, or panuveitis. Initial combination treatment with 60 mg/day of PO prednisone. Standardised taper over 15 weeks (M11-327/VISION III/VISUAL III)

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).

 

 

 

 
 

Humira (adalimumab)

ATC-kod:
L04AB04.
Läkemedelsform, styrka:
Humira 40 mg injektionsvätska, lösning, förfylld spruta och förfylld injektionspenna
Innehavare av godkännande för försäljning:
AbbVie Ltd
Datum för godkännande:
24 juni 2016
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
19 april 2017
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2017;28(2). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies