Mavenclad (kladribin)

Mavenclad är avsett för behandling av vuxna patienter med högaktiv skovvis multipel skleros (MS). Mekanismen varigenom kladribin utövar sin terapeutiska effekt vid MS är inte helt klarlagd, men den dominerande effekten på B- och T-lymfocyter antas avbryta de immunhändelser som är centrala vid MS. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2018;29(3).

Indikation, dosering

Mavenclad är avsett för behandling av vuxna patienter med högaktiv skovvis multipel skleros (MS) som definieras av kliniska eller bilddiagnostiska fynd.

Behandling med Mavenclad får endast inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av MS.

Dosering

Rekommenderad kumulativ dos av Mavenclad är 3,5 mg/kg kroppsvikt under 2 år, administrerat som en behandlingskur på 1,75 mg/kg per år. Varje behandlingskur består av två behandlingsveckor, en i början av den första månaden och en i början av den andra månaden för respektive behandlingsår. Varje behandlingsvecka består av 4 eller 5 dagar under vilka en patient får 10 mg eller 20 mg (en eller två tabletter) som en daglig engångsdos, beroende på kroppsvikt.

När de två behandlingskurerna har avslutats behövs ingen ytterligare kladribinbehandling år 3 och 4. Återinsättning av behandling efter år 4 har inte studerats.

För fullständig information om dosering, se produktresumé.

Bakgrund

Även om orsaken till MS är i grunden okänd, betraktas MS allmänt som en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper det centrala nervsystemet (CNS). En viktig del i sjukdomsprocessen vid MS är att aktiverade lymfocyter migrerar från blodbanan ut i CNS-vävnaden. Den fokala inflammation som uppstår till följd av detta är grunden för de neurologiska skovsymtom som karaktäriserar den vanligaste formen av MS, skovvis uppträdande MS. Den patofysiologiska mekanismen för den progressiva försämringen över tid som drabbar personer med sekundär- eller primärprogressiv MS är mer oklar.

Kladribin togs initialt fram som ett läkemedel för behandling av maligniteter i lymfoida organ. Inom EU har kladribin varit godkänt sedan många år som en lösning för injektion för behandling av hårcellsleukemi. För behandling av MS har kladribin utvecklats som en tablettformulering med syfte att förenkla administreringen.

Verkningsmekanism

Kladribin är en syntetisk analog till nukleosiden deoxiadenosin. Kladribin är en prodrug som aktiveras till den aktiva formen 2-klordeoxiadenosintrifosfat efter intracellulär fosforylering. Omvandlingen till aktiv form sker särskilt effektivt i lymfocyter vilket gör dem känsliga för kladribininducerad celldöd. Andra celler som härrör från benmärg påverkas i mindre utsträckning än lymfocyter. De patologiska förändringarna i CNS vid MS innefattar en komplex kedja av händelser där olika typer av immunceller, inklusive autoreaktiva T- och B-celler, har en viktig roll. Mekanismen varigenom kladribin utövar sin terapeutiska effekt vid MS är inte helt klarlagd, men den dominerande effekten på B- och T-lymfocyter antas avbryta de immunhändelser som är centrala vid MS.

Effekt

Effektdokumentationen baseras främst på den pivotala studien CLARITY och dess förlängningsstudie CLARITY Extension som rekryterade patienter med skovvis förlöpande MS. Effekten av två dosnivåer av kladribin jämfördes med placebo.

CLARITY

Den pivotala fas III-studien var en 96-veckors randomiserad, placebo-kontrollerad, trearmad studie för att utvärdera effekt och säkerhet av två dosnivåer av kladribin hos patienter med skovvis förlöpande MS. För inklusion krävdes att patienterna hade skovvis förlöpande MS enligt McDonalds kriterier (2005), med minst 1 skov under 12 månader före studiestart. Bland övriga inklusionskriterier fanns ålder 18–65 år, sjukdomens svårighetsgrad enligt skalan Expanded Disability Status Scale (EDSS) från 0 till 5,5, och fynd vid magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan förenliga med MS enligt Fazekas kriterier (1). Patienter med primär eller sekundär progressiv MS och patienter med tidigare eller pågående malignitet exkluderades från studien. Patienter som hade fått sjukdomsmodifierande behandling kunde inkluderas efter en 3 månaders washout.

Totalt randomiserades 1326 patienter 1:1:1 till 3 grupper som erhöll kladribin peroralt i kumulativ dos 5,25 mg/kg (n=456), 3,5 mg/kg (n=433) eller placebo (n= 437). Studien innefattade fyra behandlingsveckor (en vecka/månad) i början av perioden vecka 0–48, och ytterligare två behandlingsveckor (en vecka/månad) i början av perioden vecka 48–96. För översiktligt behandlingsschema se Figur 1.

 Figur 1.

Demografiska data och sjukhistorien beträffande MS var väl balanserad mellan grupperna. Medelåldern var 37,9 år i gruppen behandlad med kladribin 3,5 mg/kg, 39,1 år i gruppen med kladribin 5,25 mg/kg och 38,7 år i placebogruppen. Cirka 70 % av patienterna var kvinnor. Majoriteten av patienterna rapporterade 1–2 skov inom 12 månader före studiedag 1. Över två tredjedelar av studiepatienterna var behandlingsnaiva med avseende på sjukdomsmodifierande läkemedel mot MS. Resterande patienter hade tidigare behandlats med antingen interferon beta-1a, interferon beta-1b, glatirameracetat eller natalizumab. Behandling av akuta skov med metylprednisolon 1 g i.v. i 3 dagar var tillåten under studien, och från vecka 24 var räddningsmedicinering med interferon beta-1a 44 µg 3 ggr/vecka tillåten vid försämring enligt vissa kriterier.

Primär målsättning med studien var att utvärdera effekt av kladribin jämfört med placebo för reduktion av skovfrekvens under 96 veckor. Sekundär målsättning var att värdera effekten av kladribin på progress av handikapputveckling och reduktion av lesioner i CNS påvisbara med MRT, samt utvärdering av säkerhet.

Primär effektvariabel var skovfrekvensen vid 96 veckor. Ett skov definierades som en ökning på 2 poäng i minst ett av EDSS funktionella system, eller 1 poängs ökning i minst två funktionella system (exkluderande förändringar i tarm- eller blåsfunktion eller kognition). Det krävdes vidare att skovet kvarstod ≥ 24 timmar, att patienten inte hade feber och att skovet föregicks av minst 30 dagars klinisk stabilitet eller förbättring.

Bland sekundära effektvariabler ingick:

  • Andelen patienter som var skovfria under 96 veckor.
  • Progress av handikapputveckling vid 96 veckor (tid till förändring i EDSS ≥ 1 poäng, eller ≥ 1,5 poäng om EDSS vid baslinjen var 0, under minst 3 månader).
  • Förändring av antalet MS-orsakade lesioner av olika typ i hjärnan per patient och undersökningstillfälle vid MRT-undersökning.

Resultat

Primär effektvariabel

Årlig skovfrekvens (95 % KI) var 0,14 (0,12; 0,17) för kladribin 3,5 mg/kg, 0,15 (0,12; 0,17) för kladribin 5,25 mg/kg, och 0,33 (0,29; 0,38) för placebo. Det motsvarar en relativ minskning för kladribin 3,5 mg/kg och 5,25 mg/kg jämfört med placebo på 57,6 % respektive 54,5 % (Tabell I). Skillnaderna mellan aktiva grupper och placebo var statistiskt signifikanta till fördel för båda aktiva grupperna (p< 0,001 för båda jämförelserna). Ingen skillnad i effekt sågs mellan de båda dosnivåerna av kladribin.

Sekundära effektvariabler

Andelen patienter som var skovfria under 96 veckor framgår av Tabell I. Behandling med kladribin förlängde tiden till 3 månaders bekräftad progress i EDSS poäng över 96 veckor jämfört med placebo. Skillnaden mot placebo var statistiskt signifikant för båda aktiva grupperna. För den godkända dosnivån av kladribin 3,5 mg/kg var riskkvoten (95 % KI) 0,67 (0,48; 0,93) jämfört med placebo vilket indikerar att patienter i kladribin 3,5 mg/kg gruppen hade en 33 % reduktion av risken för 3 månaders kvarstående försämring i EDSS jämfört med placebo. En post hoc-analys gjordes av tid till 6 månaders bekräftad EDSS-progression. Kladribinbehandling resulterade i en 47 % reduktion av risken för progression av funktionsnedsättning i gruppen som fick kladribin 3,5 mg/kg jämfört med placebo, riskkvot (95 % KI) 0,53 (0,36; 0,79), p< 0,05.

Beträffande lesioner påvisbara vid MRT sågs en statistiskt signifikant minskning av genomsnittliga antalet aktiva T1 gadolinium-laddande lesioner för kladribin-behandlade patienter. Antalet sådana lesioner per patient och undersökning vid vecka 96 var 0,11, 0,12 och 0,91 för grupperna 5,25 mg/kg, 3,5 mg/kg och placebo, respektive. Även för genomsnittligt antal aktiva T2 lesioner per patient och undersökning sågs en statistiskt signifikant minskning i de aktiva grupperna jämfört med placebogruppen.

 Tabell I.

Av tabell I framgår att CLARITY-studien inte visade någon nämnvärd skillnad för de effektmått som anges i tabellen mellan kumulativ dos av kladribin 3,5 mg/kg och 5,25 mg/kg samtidigt som den lägre dosen hade en bättre säkerhetsprofil. På grund av detta gällde ansökan om godkännande endast den lägre dosen.

Effekt hos patienter med hög sjukdomsaktivitet

För att undersöka om det fanns en målgrupp med en mer fördelaktig risk-nytta balans genomfördes en subgruppsanalys av patienter med hög sjukdomsaktivitet (high disease activity, HDA) som behandlats med kladribin i den rekommenderade kumulativa dosen på 3,5 mg/kg i CLARITY studien. Kriterier för HDA var 1 skov under det föregående året och minst 1 T1 Gd+ lesion eller 9 eller fler T2-lesioner under pågående behandling med andra sjukdomsmodifierande läkemedel (DMD), eller patienter med två eller flera skov under det föregående året, med eller utan pågående DMD-behandling. En trend till större reduktion av årlig skovfrekvens sågs för patienter med HDA jämfört med non-HDA patienter. För tid till 3 månaders respektive 6 månaders bekräftad sjukdomsprogression sågs en större effekt av kladribin för HDA-patienter än för non-HDA patienter.

CLARITY Extension (fortsättningsstudie)

Patienter som fullbordade 96 veckor i CLARITY-studien kunde gå över i fortsättningsstudien CLARITY Extension där endast den lägre dosen av kladribin 3,5 mg/kg studerades. Primär målsättning med denna studie var att utvärdera långtidssäkerhet, medan effekt ingick i de exploratoriska variablerna vilket begränsar de slutsatser som kan dras beträffande effekt. Av de 1184 patienter som fullbordade CLARITY var det 806 som behandlades med antingen kumulativ dos 3,5 mg/kg kladribin eller placebo i fortsättningsstudien. Demografiska karakteristika vid baslinjen för CLARITY Extension var likartade för alla grupper och liknade demografiska karakteristika för CLARITY. Studien inkluderade en 96 veckors dubbel-blind period som delades upp i två 48-veckors perioder där behandlingen gavs enligt samma schema som andra året i CLARITY (dvs 2 behandlingsveckor per år). Patienter som randomiserades till placebo i CLARITY ställdes över på kladribin 3,5 mg/kg i fortsättningsstudien. Patienter som randomiserats till kladribin i CLARITY re-randomiserades 2:1 till att få antingen kladribin 3,5 mg/kg eller placebo i fortsättningsstudien. Utvärderingen av effekt tyder på att den behandlingseffekt av kladribin 3,5 mg/kg som sågs i CLARITY beträffande minskad skovfrekvens och förlängd tid till progress av funktionsnedsättning kvarstod år 3 och 4 hos patienter som fått placebo under CLARITY Extension. Det påvisades inte några ytterligare positiva effekter vid behandlingsduration > 2 år med kladribin.

Säkerhet

Den primära kohorten för säkerhetsvärderingen var alla kliniska studier på MS-patienter där oralt kladribin använts som monoterapi med en kumulativ dos på 3,5 mg/kg. För denna kohort omfattade säkerhetsdatabasen 923 patienter som behandlades med kladribin 3,5 mg/kg och 641 patienter som fick placebo. Medianåldern för de som fick kladribin respektive placebo var 36,5 och 36,6 år. Genomsnittligt sjukdomsduration vid baslinjen var 8,9 (0.4–39.5) år för de placebo-exponerade och 7,9 (0,3–42,3) för de kladribin-exponerade patienterna. Genomsnittlig EDSS vid baslinjen var 2,5 för de placebo-exponerade och 2,6 för de kladribin-exponerade patienterna. De vanligaste biverkningarna tillhörde organsystemen 'Blodet och lymfsystemet' samt 'Infektioner och infestationer'. Följande behandlingsrelaterade biverkningar observerades mer frekvent för kladribin 3,5 mg/kg än för placebo (biverkningsfrekvens per 100 patientår, skillnad ≥ 0,50): Lymfopeni (7,94 vs. 1,06), ryggsmärta (3,27 vs. 2,43), bronkit (1,70 vs. 1,12), leukopeni (1,31 vs. 0,40), ångest (1,12 vs. 0,60), herpes zoster (0,83 vs. 0,20), neutropeni (0,80 vs. 0,20).

Biverkningar av speciellt intresse

Allvarlig lymfopeni (grad ≥3)

Lymfopeni var dosberoende över hela det kliniska programmet med oralt kladribin. Incidensen av biverkningar relaterade till allvarlig lymfopeni var lägre i kladribin 3,5 mg/kg gruppen än i 5,25 mg/kg gruppen (antal händelser per 100 patientår var 0,72 respektive 1,97 i kohorten med oral monoterapi). Övergående lymfopeni av grad 3 (<0,5 till 0,2 x 109/L) eller 4 (<0,2 x 109/L) utvecklades hos 20 till 25 % av patienterna i kliniska studier där patienterna behandlades med en kumulativ dos av kladribin 3,5 mg/kg under 2 år. Mindre än 1 % av patienterna uppvisade lymfopeni av grad 4. För att minska risken för svår lymfopeni måste lymfocytantal bestämmas före, under och efter kladribinbehandling. I produktresumén anges kriterier för att initiera och fortsätta behandling med kladribin.

Infektioner

Infektion med humant immunbristvirus (hiv) samt aktiv kronisk infektion (tuberkulos eller hepatit) utgör kontraindikationer till behandling med kladribin.

Incidensen av de vanligaste infektionerna var jämförbar mellan placebo- och kladribin-exponerade patienter med undantag av herpes zoster som var ca 4 gånger vanligare hos kladribin-exponerade individer. Det rekommenderas att patienter som är antikroppsnegativa för varicella zoster vaccineras innan behandling med kladribin påbörjas. Under kladribinbehandling kan det ske en aktivering av latenta infektioner som tuberkulos och hepatit. Tre fall av tuberkulos rapporterades hos patienter exponerade för kladribin i de kliniska studierna. Alla fallen rapporterades innan screening för tuberkulos hade implementerats i studieprotokollen.

Inga fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) inträffade i kliniska studier där kladribin givits som behandling vid MS. Hos patienter som behandlats parenteralt med kladribin för hårcellsleukemi och andra hematologiska maligniteter har det dock rapporterats fall av PML. Innan behandling med kladribin för MS inleds rekommenderas att en undersökning med MRT utförs (vanligen inom 3 månader).

Maligniteter

I kliniska studier och vid långsiktig uppföljning av patienter som behandlas med en kumulativ dos på 3,5 mg/kg peroralt kladribin observerades fall av maligniteter oftare hos kladribin-behandlade patienter (10 fall på 3414 patientår [0,29 fall per 100 patientår]) jämfört med patienter som fått placebo (3 fall på 2 022 patientår [0,15 fall per 100 patientår]). Inget mönster av specifika tumörtyper eller lokalisation sågs för vare sig kladribin eller placebo. Det rapporterades inga fall av leukemi, lymfom eller lymfoproliferativa tillstånd i studierna. Mavenclad är kontraindicerat till MS-patienter med aktiva maligniteter.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA ansåg vid godkännandet av Mavenclad att ytterligare data krävs för att belysa risken för malignitet med kladribin vid behandling av MS. En säkerhetsstudie kommer därför att utföras efter godkännandet där patienterna följs i 10 år.

Läkemedelsverkets värdering

Kladribin i kumulativ dos 3,5 mg/kg har i en pivotal 96-veckors fas 3 studie vid skovvis förlöpande MS visat en kliniskt relevant effekt med avseende på reduktion av skovfrekvens och minskad progression av funktionsnedsättning. Kladribin har potentiellt allvarliga biverkningar som uttalad långdragen lymfopeni, infektioner och risk för malignitet men för den begränsade indikationen högaktiv skovvis MS bedöms risk-nytta balansen vara positiv. Vid denna form av MS utgör kladribin ett alternativ till tidigare godkända läkemedel med liknande indikation (natalizumab, fingolimod, alemtuzumab). Den orala administreringen är en fördel jämfört med läkemedel som ges via injektion/infusion.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studie var pivotal vid godkännandet:

"A phase III, randomized, double-blind, three-arm, placebo-controlled, multi-center study to evaluate the safety and efficacy of oral cladribine in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS)." [CLARITY]. Clinical Trial Report No 25643.

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR)

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:

  1. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M et al. The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis. Neurology 1999:53(3):448-56.
  2. Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416-26.
  3. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S et al. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler. 2017 Aug 1:1352458517727603. doi: 10.1177/1352458517727603.

 

 
 

Mavenclad (kladribin)

ATC-kod:
L04AA40
Läkemedelsform, styrka:
Tabletter, 10 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: (MAH: 
Merck Serono Europe Ltd
Datum för godkännande: 
22 augusti 2017
Godkännandeprocedur: 
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
20 april 2018
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2018;29(3). ISSN 1101-7104


 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies