Midodrin Evolan (midodrinhydroklorid)

Midodrin Evolan innehåller substansen midodrinhydroklorid som är avsett att behandla svår ortostatisk hypotension pga autonom dysfunktion. Substansen är godkänd i Nederländerna sedan tidigare och har tidigare endast varit tillgänglig som licenspreparat i Sverige.

Indikation, dosering

Midodrin Evolan är indicerat för behandling av vuxna med svår ortostatisk hypotension på grund av autonom dysfunktion, då andra behandlingar och åtgärder är otillräckliga.

Startdosen är 2,5 mg tre gånger dagligen. Beroende på det individuella behandlingssvaret kan dosen ökas stegvis en gång i veckan upp till maximum 10 mg tre gånger dagligen.

Blodtrycket både liggande och stående ska mätas upprepade gånger vid behandlingsstart och följas upp noggrant efter varje dosökning. En ambulatorisk 24 timmars blodtrycksmätning kan övervägas för att optimera doseringsschemat.

Den sista dagliga dosen kan vara lägre och bör tas minst 4 timmar före sänggåendet för att förhindra hypertoni i liggande.

Midodrin Evolan kan tas med eller utan mat.

Bakgrund

Midodrinhydroklorid godkändes första gången som läkemedel i Europa 1974. Det aktuella godkännandet baseras på data från en nederländsk referensprodukt, med varunamn Gutron, som godkändes 1995. Tidigare har licensanvändning för midodrinhydroklorid, framförallt gällande ortostatisk hypotension förekommit i Sverige.

Godkännandet av Gutron baserades på data från 16 olika kliniska studier, varav 11 var randomiserade och placebokontrollerade. Sammantaget inkluderar studierna ca 1500 patienter med studieduration från enstaka dos till öppna studier med upp till sex års behandling. Studierna är av varierande kvalité och inkluderar en heterogen patientgrupp. En systematisk genomgång från 2014 anger att vetenskapliga underlaget för midodrins effekt vid ortostatisk hypotension på grund av autonom dysfunktion (återkommande svimningar) är medelstarkt (1).

Midodrin Evolan är avsett att behandla svår ortostatisk hypotension på grund av autonom dysfunktion, även kallat postural hypotension eller asympatikoton hypotension dvs. när kompensatorisk stegring av hjärtfrekvensen för att behålla blodtrycket vid uppresning saknas. Bakomliggande orsaker är störningar i det autonoma nervsystemet med en bristande noradrenalinfrisättning och kan uppkomma t.ex. till följd av Parkinsons sjukdom eller diabetesneuropati.

Verkningsmekanism och farmakodynamik

Midodrin är en inaktiv prodrug som omvandlas till den aktiva substansen desglymidodrin. Desglymidodrin hör till gruppen sympatomimetika och är en selektiv alfa-1-adrenerg receptoragonist som ökar både arteriell och venös kärltonus men saknar effekt på hjärtats beta-adrenerga receptorer. Desglymidodrin når maxkoncentration i blod 1–2 timmar efter dosering och har en halveringstid på ca 3–4 timmar.

Effekt 

Inga nya kliniska effekt-studier har utförts på Midodrin Evolan. Istället har bioekvivalens till orginalprodukten Gutron visats, vilket gör att Gutrons effektdokumentation, huvudsakligen från 1990-talet, blir tillämplig även för Midodrin Evolan.

Huvudstudien vid godkännandet av Gutron 1995 var en multi-center, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med fyra veckors duration som inkluderade 97 patienter. Den högsta studerade dosen midodrinhydroklorid 10 mg tre gånger dagligen, gav en signifikant ökning av det systoliska blodtrycket i stående. Totalt 63 av 97 patienter utvärderades med ett symtomformulär vid det sista besökstillfället och patienter med aktiv behandling tenderade att uppvisa förbättring av symtom, t ex synkope och yrsel. (2)

I en större dubbelblind studie från 1997 med 162 utvärderingsbara patienter studerades effekten av 10 mg midodrinhydroklorid tre gånger dagligen. Blodtrycket mättes efter tre minuter i liggande och efter en minut i stående; en timme efter medicinintaget. Tabell I visar effekten av midodrinhydroklorid på blodtryck i stående och liggande före behandling samt vid första behandlingsdagen. Effekten på blodtrycket höll sig på ungefär samma nivå fortsatt under hela den tre veckor långa studieperioden. (3)

Vit litet pilhuvud på orange botten Tabell I.

Säkerhet

Biverkningar av midodrinhydroklorid beror huvudsakligen på verkningsmekanismen, selektiv agonistisk effekt på perifera alfa-1-adrenerga receptorer, av desglymidodrin och är ofta dosberoende.

Mycket vanliga biverkningar är piloerektion, pruritus i hårbotten och dysuri.

Hypertoni i liggande är en vanlig biverkan. Kraftig ökning av blodtryck (>200mmHg) mätt i liggande position är den allvarligaste potentiella biverkningen och i sig en riskfaktor för stroke, hjärtinfarkt, hjärtsvikt eller njursvikt. Därför är både doseringsanvisningen och monitorering av liggande och stående blodtryck mycket viktigt. Administrering sent på kvällen bör undvikas och den sista dagliga dosen bör tas minst 4 timmar före sänggåendet för att förhindra hypertoni i liggande. Patienterna ska aktivt informeras om att omedelbart rapportera symtom såsom bröstvärk, palpitationer, andnöd, huvudvärk och dimsyn. Om hypertoni i liggande konstateras, och inte avtar genom dosreducering, måste behandlingen med midodrin avbrytas.

Listan över kontraindikationer reflekterar i stort riskerna med sympatomimetiskt verkande substanser. Midodrin ska inte användas vid svår organisk hjärtsjukdom, svår ateroskleros, cerebrovaskulära ocklusioner och spasmer i blodkärlen, feokromocytom, urinretention eller prostatahypertrofi. Försiktighet gäller alla patienter med aterosklerotisk sjukdom, i synnerhet vid symtom på intestinal angina eller claudicatio i benen. Om symtom på aterosklerotisk sjukdom förekommer måste behandlingen med midodrin avbrytas. Se produktinformation för fullständig lista över kontraindikationer och varningar.

Hjärtfrekvensen kan sjunka efter administrering av midodrin, som fysiologiskt svar på ökningen av det arteriella blodtrycket. Reflex-bradykardi är en mindre vanlig biverkning. Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning av midodrin med digitalispreparat och andra medel som direkt eller indirekt reducerar hjärtfrekvensen.

Samtidig behandling med sympatomimetika och andra vasokonstriktorer, t.ex. reserpin, guanetidin, tricykliska antidepressiva, antihistaminer, tyreoideahormoner och MAO-hämmare bör undvikas. Även receptfria läkemedel som avsvällande nässprayer bör undvikas eftersom blodtrycket kan öka.

Midodrin är kontraindicerat för patienter med akut eller svårt nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör iakttas hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-90 ml/min). Desglymidodrin utsöndras till viss del renalt i oförändrad form och metaboliseras till viss del hepatiskt. Försiktig dostitrering rekommenderas vid nedsatt leverfunktion.

Läkemedelsverkets värdering

Midodrin utgör ett värdefullt tillskott för behandling av svår ortostatisk hypotension på grund av autonom dysfunktion hos vuxna. På grund av risken för hypertension i liggande är en noggrann dostitrering viktig. Användningen ska begränsas till patienter med terapiresistent sjukdom eller då andra behandlingar och åtgärder är otillräckliga.

 

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi för den generiska läkemedelsprodukten Midodrin baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet av referensprodukten Gutron. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Litteratur

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:

  1. Izcovich A, Gonzalez Malla C, Manzotti M et al. Midodrine for orthostatic hypotension and recurrent reflex syncope: A systematic review. Neurology 2014; 83:1170-7.
  2. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC, Kaufmann H et al. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo-controlled study with midodrine. A J Med 1993; 95:38-48.
  3. Low PA, Gilden JL, Freeman R et al. Efficacy of midodrine vs. placebo in neurogenic orthostatic hypotension: a randomized, double-blind multicenter study. JAMA 1997; 277:1046-51.
 
 

Midodrin Evolan (midodrinhydroklorid)

ATC-kod:
C01C A17
Läkemedelsform, styrka:
Tablett, 2,5 mg eller 5 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Evolan Pharma AB
Datum för godkännande:
2017-05-12
Godkännandeprocedur: 
Nationell procedur
Monografins publiceringsdatum: 
2017-11-21
Tryckt version:
Kommer att publiceras i Information från Läkemedelsverket nr 1 2018

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies