Mydrane (tropikamid, fenylefrinhydroklorid lidokainhydroklorid)

Mydrane är det första kombinationsläkemedlet som godkänts för att erhålla mydriasis och intraokulär anastesi i samband med kataraktkirurgi. Mydrane innehåller tropikamid, fenylefrinhydroklorid och lidokainhydroklorid och injiceras som en enda långsam injektion i början av det kirurgiska ingreppet. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2018;29(3).

Indikation

Mydrane är avsett för kataraktkirurgi för att erhålla mydriasis och intraokulär anestesi under det kirurgiska ingreppet. Mydrane är endast avsett för vuxna.

Dosering och administreringssätt

Vuxna: 0,2 ml av Mydrane injiceras intrakameralt som en enda långsam injektion i början av det kirurgiska ingreppet.

För fullständiga instruktioner om administrering, se produktresumé avsnitt 4.2 och 6.6.

Inledning

Mydrane är det första kombinationsläkemedlet som godkänts för att erhålla mydriasis och intraokulär anastesi via intrakameral injektion i samband med kataraktkirurgi. Mydrane består av tropikamid 0,2 mg/ml, fenylefrinhydroklorid 3,1 mg/ml och lidokainhydroklorid 10 mg/ml.

Farmakodynamik

Fenylefrin är en alfa-agonist med en pupillvidgande, men nästan ingen cykloplegisk effekt (förlamning av ciliarmuskeln). Tropikamid blockerar muskarinreceptorer vilket resulterar i vidgning av pupillen och cykloplegi. När de administreras tillsammans förstärks den mydriatiska effekten. Lidokain är ett välkänt lokalanestetikum.

Effekt

Ansökan om godkännande baserades på två kliniska studier som jämförde Mydrane med topikal behandling (fenylefrin, tropikamid, lidokain/tetrakain) som kontrollbehandling; studie LT2380- PII-11/07 (fas II) och studie LT2380-PIII-05/10 (fas III).

Fas II

Fas II- studien, en randomiserad (1:1:1:1), öppen, multicenterstudie inkluderande 139 patienter som genomgick kataraktkirurgi. Mydrane, 0,15 eller 0,2 ml, jämfördes mot topikala mydriatika (1- 2 droppar tropikamid 5 mg/ml, 1- 2 droppar fenylefrin 100 mg/ml, 30, 20 och 10 minuter före operationen). Samtliga patienter behandlades med topikalt tetrakain (10 mg/ml, 1-2 droppar) 5 minuter före operationen och en andra instillation med topikalt tetrakain (1 minut före operationen) jämfördes också mot intrakameralt lidokain (10 mg/ml, 200 μl).

För den primära effektvariabeln som kombinerade pupillstorlek och patientobehag (anestesi) visades ingen relevant skillnad mellan 0,15 respektive 0,2 ml av Mydrane. I genomsnitt uppnåddes 95 % av maximal pupillutvidgningen, uppmätt före injektionen av viskoelastika, 30 – 40 sekunder efter den intrakamerala injektionen. En stabil mydriasis erhölls under hela operationen utan några relevanta skillnader mellan grupperna. Återgång till normal pupillstorlek skedde efter 5–7 timmar.

Fler patienter som fick 0,15 ml krävde dock ytterligare mydriatika under operationen (9 vs 3) och kirurgerna föredrog att administrera 0,2 ml framför 0,15 ml. Därför utvärderades 0,2 ml i den efterföljande fas II-studien.

Fas III

Fas III studien var en randomiserad (1:1), öppen multicenterstudie där Mydrane jämfördes med en referensbehandling (topikal behandling med fenylefrin, tropikamid och tetrakain, se Tabell I) hos 555 patienter som genomgick kataraktkirurgi. Båda grupperna fick ögondroppar innehållande 10 mg/ml tetrakain, 5 minuter samt 1 minut före operationen.

I den Mydrane-behandlade gruppen administrerades 0,2 ml Mydrane intrakameralt i början av ingreppet. I denna grupp kunde, vid otillräcklig mydriasis (< 7 mm) inom 30 sekunder efter den första injektionen, ytterligare 0,1 ml Mydrane administreras.

Studien inkluderade patienter mellan 34 och 88 år, varav 57 % var kvinnor. Endast patienter med ett normalt hornhinneendotel inkluderades i studien och patienter med mycket mörka iris exkluderades. Patienterna hade vid ett tidigare tillfälle behandlats med topikal administrering av mydriatika och uppnått en pupilldiameter på ≥7 mm, dvs. visat sig svara på mydriatika.

Pupillstorleken mättes kontinuerligt under ingreppet enligt följande tidsschema: T1: Precis före det inledande snittet, T2: Precis före injektion av viskoelastika, T3: Precis före kapsulorexis, T4: Precis före linsimplantation, T5: Precis före cefuroxim-injektion.

Det primära effektmåttet var andelen patienter hos vilka kapsulorexis utfördes utan ytterligare mydriatisk behandling (utöver den tillåtna andra injektionen i Mydrane-gruppen). Den primära effekten utvärderades i såväl hela populationen som i gruppen hos vilken pupillstorleken strax före kapsulorexis var ≥ 5,5 mm (ko-primärt effektmått).

Den smärtstillande effekten (sekundär effektmått) mättes precis före linsimplantation (T4) (skala 0 - 5). Andra sekundära effektmått utvärderade pupillstorlek och smärtlindring vid T1 till T5.

Mydriasis

Mydrane var inte sämre än referensbehandlingen avseende andelen patienter hos vilka kapsulorexis utfördes utan ytterligare mydriatisk behandling (primärt effektmått). Det nedre konfidensintervallet [95 % KI] var inom den förutbestämda marginalen (-7,5 %) (Tabell I).

 Tabell I.

Vid tidpunkten för kapsulorexis (T3) var den genomsnittliga pupillstorleken signifikant större (p<0,001) i referensgruppen (8,9 ± 0,9 mm) jämfört med gruppen som fick Mydrane (7,7 ± 0,9 mm). Skillnaden bedöms sakna klinisk relevans då pupillstorleken vid tidpunkten för linsimplantationen var minst 6 mm hos 96 % i båda grupperna och minst 7 mm hos 80 % respektive 79 % av referens- respektive Mydrane-behandlade patienter. Vid slutfasen av operationen (T5) observerades ingen skillnad mellan grupperna (referens vs Mydrane: 7,2 vs 7,5 mm).

Under studien fick 71 (26,5 %) patienter i Mydrane-gruppen en ytterligare intrakameral injektion. I en post hoc-analys visades att även då patienterna endast fick en injektion var Mydrane inte sämre än referensbehandlingen. Hos Mydrane-behandlade patienter som fick en injektion var pupillstorleken ≥6 mm precis före kapsulorexis hos 99 % av patienterna jämfört hos 94 % i referensgruppen (95 % KI: -4,3; 14,6 ) och någon relevant tilläggseffekt av en andra injektion påvisades inte. En andra injektion orsakade också en något större förlust av korneala endotelceller jämfört med referensbehandlingen (se säkerhet nedan).

Ögonsmärta

Vid tidpunkten precis före linsimplantation (T4) upplevde patienterna statistiskt signifikant mindre smärta i Mydrane-gruppen (p= 0,034) jämfört med referensbehandlingen, dock var skillnaden mellan grupperna modest (Tabell II). Ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna observerades vid övriga tidpunkter under operationen (före injektion av viskoelastika, kapsulorexis, respektive cefuroximinjektion).

 Tabell II.

Säkerhet

Säkerhetsutvärderingen omfattade totalt 342 patienter behandlade med Mydrane intrakameralt och 351 patienter behandlade med topikala referenspreparat. Patienterna följdes under en månad efter operationen. Rapporterade biverkningar efter behandling med Mydrane var framförallt milda eller måttliga ögonbiverkningar av övergående natur. Fler ögonbiverkningar rapporterdes i gruppen som fick ≥2 injektioner Mydrane (23,3 %) jämfört med gruppen som fick en enda injektion (14,7 %).

Punktat keratit (3,0 % vs 1,8 %), keratit (2.2 % vs 1.4 %) makulaödem (1,5 % vs 0,4 %), blefarit (0,7 % vs 0 %), främmande kroppkänsla (0,7 % vs 0 %) rapporterades oftare i gruppen behandlad med Mydrane jämfört med referensbehandlingen i fas III.

Det var ingen skillnad i incidensen vad gäller patienter med en ökning av retinatjockleken med minst 50 µm i jämfört med baslinjen i fas II-studien. Andelen patienter med ökad retinatjocklek (definierad som retinal tjocklek ≥ 300 μm samt en ökning med 50 μm jämfört med baslinjen) var jämförbar mellan Mydrane och referensbehandling i fas III.

Förlusten av endotelceller var jämförbar mellan behandlingsgrupperna då en injektion av Mydrane administrerades (Mydrane 8,3 %, referens 7,8 %). Hos de patienter som fick ≥ 2 injektioner visade en trend till en ökad cellförlust (11,1 %), dock var variabiliteten i mätningarna hög. Medelskillnaderna i korneatjocklek mellan patienterna som fått en, respektive två injektioner av Mydrane var marginella och utan relevans (+0,6 μm vs -4,2 μm) och ingen relevant skillnad observerades jämfört referensbehandlingen (-3,5 μm). Eventuella konsekvenser av en potentiellt ökad cellförlust på längre sikt är dock ej karakteriserade. Då ingen signifikant tilläggseffekt visats av en ytterligare injektion av Mydrane rekommenderas att endast en injektion administreras. Mydrane rekommenderas inte till endotelsköra patienter.

Plasmakoncentrationerna analyserades i en subpopulation (15 patienter/grupp) i fas III-studien. Ingen patient i den Mydrane-behandlade gruppen hade detekterbara nivåer av tropikamid medan tropikamid detekterades hos alla patienter i referensgruppen. Fenylefrin detekterades hos två patienter i den Mydrane-behandlade gruppen jämfört med 10 patienter i referensgruppen. Lidokain detekterades hos samtliga Mydrane-behandlade patienter. Den systemiska exponeringen av fenylefrin förväntas minimal vid användning av Mydrane vilket kan vara en potentiell fördel jämfört med vid topikal administrering. Ingen relevant skillnad i rapporteringen av systembiverkningar mellan grupperna behandlade med Mydrane respektive referensbehandling observerades dock (4.8 % vs 6.0 %).

Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning av Mydrane till patienter med hornhinnesjukdom, uveit eller vid kataraktkirurgi i kombination med hornhinnetransplantation. På grund av den vasokonstriktiva effekten av fenylefrin rekommenderas inte Mydrane vid kataraktkirurgi som utförs i kombination med vitrektomi.

Läkemedelsverkets värdering

Mydrane för intrakameral injektion är det första kombinationsläkemedlet med tropikamid, fenylefrin och lidokain som godkänts för att erhålla mydriasis och intraokulär anestesi i samband med kataraktkirurgi, och utgör därmed ett alternativ till traditionell topikal administrering. Jämfört med topikal administrering bedöms inte Mydrane ge några relevanta för- eller nackdelar avseende graden av pupilldilatation och smärtlindring. Mydrane bedöms ändå vara ett tillskott av värde då en i stort sett momentan mydriasis erhålls vilket kan underlätta pre-operativa förberedelser och därmed patientflödet vid kataraktkirurgi.

Intrakameral injektion av Mydrane tycks väl tolererat och ger en lägre systemexponering av fenylefrin än topikal administrering av densamma, och ger därmed potentiellt minskad risk för systembiverkningar.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:

Efficacy and safety assessment of intracameral T2380 (Fixed combination of lidocaine, phenyl-ephrine and tropicamide) for anaesthesia and mydriasis in phacoemulsification cataract surgery. LT2380- PII-11/07

Efficacy and safety assessment of intracameral T2380 (Fixed combination of lidocaine, phenyl-ephrine and tropicamide) for mydriasis and anesthesia in phacoemulsification cataract surgery. LT2380-PIII-05/10

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR) (Decentral procedur).

 

 
 

Mydrane

ATC-kod:
S01FA56
Läkemedelsform, styrka:
Injektionsvätska, 0,2 mg/ml + 3,1 mg/ml + 10 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning: 
Laboratoires Théa
Ombud:
THEA Nordic AB
Datum för godkännande: 
31 mars 2016
Godkännandeprocedur: 
Decentral procedur
Monografins publiceringsdatum: 
29 maj 2018
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2018;29(3). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies