Natpar (parathormon, rhPTH 1-84)

Natpar innehåller rekombinant humant parathormon (rhPTH 1-84) som framställts i E. coli och är identiskt med endogent humant 84 aminosyror långt PTH och kan förväntas ha samma fysiologiska effekter. Natpar är indicerat som tilläggsbehandling vid kronisk hypoparatyreoidism hos vuxna där endast standardbehandling inte ger adekvat kontroll.

Indikation, dosering

Natpar är indicerat som tilläggsbehandling vid kronisk hypoparatyreoidism hos vuxna där endast standardbehandling inte ger adekvat kontroll.

Behandlingen ska initieras och följas upp vid en specialistmottagning. Natpar ges subkutant i låret, en gång dagligen med en flerdospenna. Det är viktigt att patienterna undervisas i rätt injektionsteknik.

Serum kalcium (S-Ca), magnesium och 25-OH vitamin-D nivåerna ska kontrolleras före insättning. Behandlingen inleds beroende på S-Ca med 25-50 mikrogram dagligen och eventuellt reduceras dosen av vitamin D samtidigt. S-Ca ska kontrolleras inom 2-5 dagar efter insättningen. Dosen av Natpar, vitamin D och kalciumtillskott justeras sedan baserat på S-Ca och klinisk bedömning (det vill säga tecken och symtom på hypo- eller hyperkalcemi). Ett detaljerat förslag på dosjusteringar återfinns i produktresumén.

Behandlingsmålet är symtomfrihet med adekvata S-Ca nivåer. Målvärden för S-Ca och fosfat ska ta hänsyn till aktuella behandlingsriktlinjer för hypoparatyreoidism (1).

Bakgrund

Hypoparatyreoidism beror oftast på en för låg insöndring av parathormon (PTH) från bisköldkörtlarna och uppkommer i de flesta fall efter kirurgiska ingrepp, till exempel tyreoidektomi men kan även bero på andra orsaker, till exempel sällsynta genetiska sjukdomar. Nuvarande standardbehandling av hypoparatyreoidism är tillskott av kalcium och aktivt vitamin D. Standardbehandlingen kan begränsas av biverkningar och vissa patienter uppnår inte biokemisk och/eller symtomkontroll.

Verksam beståndsdel

Natpar innehåller rekombinant humant parathormon (rhPTH 1-84) som framställts i E. coli och är identiskt med endogent humant 84 aminosyror långt PTH och kan förväntas ha samma fysiologiska effekter.

RhPTH 1-84 godkändes år 2006 under namnet Preotact för behandling av osteoporos. Preotact avregistrerades dock 2014 och rhPTH 1–84 fick särläkemedelstatus i EU för att utvecklas i behandling av hypoparatyreoidism.

Verkningsmekanism (och farmakodynamik)

PTH utövar sin huvudsakliga effekt via parathormonreceptorer i benvävnad och i njurar. PTH ökar S-Ca genom att öka återupptaget av kalcium i njurarna, aktivera vitamin D (som leder till ett ökat upptag av kalcium i tunntarmen) och genom att kalcium frigörs från skelettet. PTH sänker även serumfosfat genom att hämma återupptaget av fosfat i njurarna.

Effekt

Det kliniska utvecklingsprogrammet för rhPTH 1-84 består av flera studier i klinisk farmakologi och fyra studier avseende effekt och säkerhet vid hypoparatyroidism: REPLACE, RACE, RELAY samt REPEAT.

Dokumentationen av rhPTH 1-84 innefattar även sju äldre kliniska studier avseende osteoporos.

REPLACE

REPLACE var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i åtta länder i Europa och Nordamerika.

Patienter med kronisk hypoparatyreoidism behandlades med kalcium och aktivt vitamin D under en optimeringsfas (2–16 veckor) innan de randomiserades till att få Natpar (n = 84) eller placebo (n = 40). Den genomsnittliga åldern var 47 år (19 – 74 år); 79 % var kvinnor. Patienterna hade haft hypoparatyreoidism i genomsnitt i cirka 14 år.

Pågående behandling med aktiva former av vitamin D minskades med 50 % om S-Ca >1,87mmol/l i samband med insättning av Natpar/placebo. Studien bestod av en 12-veckors titreringsfas av Natpar (50-75-100 μg) eller placebo och en 12-veckors underhållsfas. Totalt 90 % av de randomiserade patienterna fullföljde denna 24 veckors studie.

Målet med REPLACE var att upprätthålla eller normalisera S-Ca och samtidigt minska eller ersätta behandling med oralt kalcium och aktivt vitamin D. I den primära effektanalysen ansågs de patienter som uppfyllde alla tre komponenter av ett tredelat sammansatt effektmått vara responders (se tabell I).

 Tabell I.

Antalet patienter som kunde minska behandlingen >50 % med aktivt vitamin D och kalcium var större hos patienter som fick Natpar. S-fosfat och S-kalciumfosfat produkten minskade i Natpar-gruppen men var nästintill oförändrade i placebo-gruppen.

Bentätheten minskade (närmade sig normalt Z-score) och biomarkörer för benomsättning ökade hos patienter behandlade med Natpar. Dessa parametrar var nästan oförändrade i placebo-gruppen.

Det fanns inga skillnader i livskvalitet, mätt med ett s.k. Short Form-36 (SF-36) formulär mellan grupperna.

RACE, REPEAT och RELAY

Patienter som deltog i REPLACE studien kunde fortsätta till studierna RELAY (USA), REPEAT (Ungern) och/eller RACE (USA).

RACE är en pågående, öppen förlängningsstudie. Totalt 49 patienter rekryterades i studien. Startdosen var 25 eller 50 µg och kunde titreras upp till 100 µg. Det sammansatta effektmåttet är likadant som i REPLACE och mäts vid månad 12, 24 och i slutet av behandlingstiden. Totalt 24/48 (50 %) av patienterna har svarat på detta effektmått vid sitt senaste besök.

REPEAT var en öppen 6-månaders förlängningsstudie. Totalt 24 patienter rekryterades i studien och 18/24 (75 %) av patienterna svarade på behandlingen enligt liknande sammansatt effektmått som vid REPLACE vid vecka 24.

Huvudsakliga syftet med både RACE och REPEAT studierna är att demonstrera långtidssäkerhet med Natpar.

RELAY var en randomiserad, dos-blindad studie med fasta doser 25 µg eller 50 µg Natpar dagligen. Totalt 47 patienter rekryterades i studien. Inga signifikanta skillnader sågs i det primära sammansatta effektmåttet vid vecka 8.

Säkerhet

Sammanlagt 121 patienter med hypoparatyreoidism har behandlats med Natpar och 40 patienter med placebo i kliniska studier. Median behandlingstiden är 48 veckor. Totalt 41 patienter har behandlats med Natpar >3 år.

De vanligaste biverkningarna (rapporterades >10 % av behandlade patienter) av Natpar är hyper- eller hypokalcemi (se tabell II). I de kliniska studierna var dessa i allmänhet lätta till måttliga i svårighetsgrad och övergående efter korrigering av Natpardos, kalcium och/eller aktivt vitamin D. Noggrann monitorering av serumkalcium är nödvändigt under titreringen behandlingen.

 Tabell II.

Hyperkalcemi

Hyperkalcemi förekom i REPLACE studien främst under upptitrering av Natpar, men även i underhållsfasen. Ett av dessa fall var allvarligt och ledde till behandlingsavbrott. I den öppna uppföljningsstudien RACE, drabbades 7/49 patienter av totalt 11 episoder hyperkalcemi som ledde till behandlingsavbrott eller dosreduktion.

Vanliga symtom som har kopplats till hyperkalcemi inkluderar huvudvärk och illamående. Natpar har en snabb frisättningsform, vilket ger en toppkoncentration efter 1-2 timmar, som är cirka 4 gånger ULN (upper limit normal) för endogent PTH. Natpar har en halveringstid på cirka 3 timmar. Den maximala totala serumkalciumkoncentrationen uppnås efter 10-12 timmar. Kalciumökningen kvarstår i mer än 24 timmar efter administrering.

PTH-receptorn hör till familjen av G-protein- kopplade receptorer och är känd för att kunna desensibiliseras. Den kalciumökande effekten av Natpar har observerats kunna minska med tiden hos vissa patienter.

Hypokalcemi

Hypokalcemi är vanligt vid hypoparatyreoidism och kan ge symtom som parestesier, hypoestesi och muskelspasmer. Dosreduktion av vitamin D och kalciumtillskott i början av REPLACE-studien kan förklara varför fler patienter i placebogruppen drabbades av hypokalcemi under titreringsfasen.

I underhållsfasen var förekomsten av hypokalcemi högre bland Natparbehandlade patienter. Fyra Natpar-behandlade patienter behövde intravenös behandling med kalciumglukonat.

Efter behandlingens slut drabbades 32 % av Natparbehandlade patienter och 10 % av placebo-patienter av hypokalcemi. Abrupt avbrott av Natpar kan leda till svår hypokalcemi. Det är därför viktigt att vid tillfällig eller permanent utsättning av Natpar noggrant övervaka kalciumnivåerna i serum och vid behov justera tillskottet av kalcium och/eller aktivt vitamin D.

Interaktioner

Eftersom Natpar höjer serumkalciumkoncentrationen kan det interagera med samtidig läkemedelsbehandling som påverkar (t.ex. tiaziddiuretika, litium) eller påverkas av (t.ex. digitalis) serumkalciumkoncentrationen.

Osteosarkom

Prekliniska fynd i råtta har visat en risk för tumörer i benvävnad, inklusive osteosarkom vid höga doser. Inga fall har rapporterats i människa men långtidsdata är begränsad. Natpar ska inte användas av patienter som får eller har fått strålbehandling av skelettet eller som har skelettumörer eller skelettmetastaser.

Problem med injektionspennan

Två olika injektionspennor har använts i kliniska studier och man har valt att marknadsföra Haselmeier pennan. Det är viktigt att patienterna undervisas i rätt injektionsteknik för att undvika underdosering pga. felanvändning.

Expertmöte

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) kallade till möte med europeiska experter inom hypoparatyreoidism området inför godkännandet av Natpar. Expertgruppen gav stöd till att en mer fysiologisk doseringsregim för Natpar (två gånger dagligen) behöver studeras, eftersom dosering en gång dagligen inte följer den endogena rytmen med två PTH koncentrationstoppar per dygn.

De påvisade effekterna i REPLACE-studien ansågs inte vara tillräckliga för att rekommendera användning av Natpar hos patienter med kronisk hypoparatyreoidism som är välkontrollerade med standardbehandling. Inga direkta parametrar på njurfunktion ingick i REPLACE-studiens primära endpoint och någon effekt gällande morbiditet eller livskvalitet kunde inte påvisas. En 24-veckors studie ansågs även vara för kort. Den stora dygnsvariationen i S-Ca utanför referensområdet är ett problem. Endast patienter med kronisk hypoparatyreoidism där standardbehandling inte ger adekvat kontroll ingår därför i det "villkorade godkännandet" av Natpar, se nedan.

Villkoren för godkännandet

Ett villkorat godkännande baseras på mindre omfattande data. Läkemedlet ska vara riktad mot en allvarlig eller sällsynt sjukdom där det finns ett medicinskt behov. Tillgängliga data måste indikera stor terapeutisk fördel och sökanden ska kunna tillhandahålla mer omfattande kliniska data efter godkännandet.

Natpar har fått ett villkorat godkännande i avvaktan på resultat från en ny randomiserad studie (SHP634-403) som inkluderar vuxna patienter med kronisk hypoparatyreoidism där standardbehandling inte ger adekvat kontroll. Studien kommer att jämföra Natpar i olika doseringsregimer mot standardbehandling. Tätare dosering med Natpar förväntas kunna kontrollera S-Ca, S- fosfat och urinkalcium bättre. Resultaten förväntas senast 2023.

Företaget har även ålagts att utföra en registerstudie (PARADIGHM) där långtidsdata gällande förekomst av hyperkalciuri, kalkinlagringar i vävnader, njurfunktion och livskvalitet insamlas förpatienter med hypoparatyroidism och Natparbehandling. Studien ska pågå t.o.m. 2035 men sammanställningar av studiedata kommer att granskas regelbundet under studiens gång.

Läkemedelsverkets värdering

Natpar har visats minska behovet av kalcium och vitamin D tillskott med bibehållna S-Ca nivåer hos patienter med kronisk hypoparathyroidism. Hypo- och hyperkalcemier är dock mycket vanliga. Noggrann monitorering av S-Ca och dosjustering är därför nödvändigt. Natpar bedöms vara av värde för enstaka patienter med kronisk hypoparathyroidism som inte kan kontrolleras på ett adekvat sätt med standardbehandling. Ytterligare kliniska studiedata krävs för att bekräfta en positiv nytta/risk balans i denna begränsade patientpopulation.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Litteratur

(1) Exempel på riktlinjer: Bollerslev, J., et al., European Journal of Endocrinology, 2015, G1-G20. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR)

 
 

Natpar

ATC-kod:
H05AA03
Läkemedelsform, styrka:
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 25 mikrogram/dos, 50 mikrogram/dos, 75 mikrogram/dos, 100 mikrogram/dos
Innehavare av godkännande för försäljning:
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Ombud:
Shire Sweden AB
Datum för villkorat godkännande:
2017-04-24
Godkännandeprocedur:
Central
Monografins publiceringsdatum:
2017-09-08
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2017;28(4). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies