OCALIVA (obeticholsyra)

Ocaliva är godkänt för behandling av primär biliär kolangit till de som har otillräckligt svar på eller inte tolererar ursodeoxicholsyra (UDCA) eller som monoterapi. Vid behandling minskar leverns exponering för gallsyror.

Indikation, dosering

Behandling av primär biliär kolangit (även kallad primär biliär cirros) i kombination med ursodeoxicholsyra (UDCA) hos vuxna med otillräckligt behandlingssvar på UDCA eller som monoterapi hos vuxna som inte tolererar UDCA.

Startdosen är 5 mg en gång dagligen. Baserat på en toleransbedömning efter 6 månader bör dosen ökas till 10 mg en gång dagligen för att uppnå optimalt behandlingssvar.

Ingen dosjustering av samtidig UDCA-behandling behövs för patienter som ges obeticholsyra.

Behandling och dosjustering vid biverkan i form av svår klåda: Tänkbara behandlingar innefattar tillägg av gallsyrabindande resiner eller antihistaminer. För patienter som upplever svår intolerans på grund av klåda, kan alternativa doseringar användas, var god se produktresumé för fullständig information.

Bakgrund

Obeticholsyra (OCA) är en selektiv agonist till farnesoid X-receptorn (FXR), en nukleär receptor som förekommer i höga nivåer i levern och tarmen. FXR anses vara en viktig regulator av gallsyrehomeostasen, där den endogena gallsyran chenodeoxycholsyra (CDCA) är den naturliga liganden till FXR receptorn. OCA är en 100 gånger mer potent agonist till FXR receptorn jämfört med CDCA. FXR-aktivering minskar den intracellulära hepatocytkoncentrationen av gallsyror genom att undertrycka de novo syntes från kolesterol och även genom att öka transporten av gallsyror från hepatocyterna. Dessa mekanismer begränsar den totala mängden av cirkulerande gallsyror samtidigt som det främjar gallflödet, vilket minskar leverns exponering för gallsyror.

Primär biliär cholangit (PBC) tidigare kallad primär biliär cirrhos, behandlas vanligen med ursodeoxycholsyra (UDCA) som också är den enda tidigare godkända behandlingen vid PBC. UDCA har god effekt hos ungefär hälften av patienterna som behandlas. För patienter som inte svarar eller är intoleranta mot UDCA är andra behandlingsalternativ värdefulla för att om möjligt förhindra inflammation och utveckling av leverfibros som kan leda till levercirrhos. OCA är indicerat för patienter med PBC som inte svarar på eller är intoleranta mot UDCA. OCA har beviljat status som särläkemedel då PBC är en ovanlig sjukdom med medicinskt behov av nya behandlingar. Ocaliva har också fått ett så kallat villkorat godkännande som innebär att företaget har krav på sig att fortsätta de kliniska prövningarna även efter godkännandet. För Ocalivas del innebär det att de förbättringar som ses för de biokemiska markörerna ska följas upp med studier av det kliniska utfallet. Företaget är ålagt att studera i vilken mån behandlingen skyddar mot död, levertransplantation, dekompensation av leversjukdom (t.ex. ascites, blödning från esofagusvaricer och encefalopati) samt hepatocellulär cancer. De kommer också att undersöka produktens säkerhet på längre sikt samt även studera säkerhet i patienter med nedsatt leversjukdom. Resultaten väntas klara år 2023.

Effekt

Effekten av Ocaliva utvärderades i en fas 3 studie, 747-301 (POISE) med stöd av data från två fas 2 studier 747-201 och 747-202.

Studie 747-301 (POISE) var en fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppstudie som utvärderade effekt och säkerhet för OCA hos patienter med PBC. OCA gavs som kombinationsbehandling till patienter som fått behandling med UDCA under minst 12 månader (stabil dos under ≥ 3 månader) eller som monoterapi till patienter som inte tolererade UDCA och inte hade fått UDCA under ≥ 3 månader. Patienterna som inkluderades i studien hade alkaliskt fosfatas (ALP) högre eller lika med 1,67 gånger det övre normalvärdet (ULN) och/eller total bilirubin högre än 1 x ULN men lägre än 2 x ULN.

I studien inkluderades 216 patienter, de flesta var kvinnor (91 %) och 81 % var under 65 år. Medelåldern var 56 år. De flesta inkluderade var från Europa (67 %) eller från Nord Amerika (29 %). Patienterna randomiserades (1: 1: 1) till att en gång om dagen få placebo, OCA 10 mg eller OCA titrering (5 mg titrerat till 10 mg vid 6 månader beroende på behandlingssvar/tolerabilitet). Majoriteten (93 %) av de patienter som fick OCA behandling var samtidigt behandlade med UDCA.

Totalt 198 patienter i de tre grupperna fullföljde behandlingen i 12 månader.

Det primära sammansatta effektmåttet definierades som den andel av patienter (%), i gruppen som behandlades med OCA 10 mg jämfört med placebo, som nådde ett ALP< 1.67XULN och en minst 15 % reduktion av i ALP och ett normalt bilirubin efter 12 månaders behandling.

Efter 12 månaders behandling fann man att 48 % av patienter i OCA 10 mg gruppen uppnådde det sammansatta effektmåttet jämfört med 10 % av patienterna i placebo gruppen (p <0.0001).

Även för det viktigaste sekundära effektmåttet, som var procentuell andel av patienterna som uppnådde det sammansatta effektmåttet i gruppen OCA titrering jämfört med placebo vid 12 månader, uppnåddes statiskt signifikanta resultat då man fann att 46 % av patienterna i OCA titreringsgruppen uppnått det sammansatta effektmåttet jämfört med 10 % av de placebobehandlade.

Båda OCA behandlingsgrupperna uppnådde det sammansatta effektmåttet på en statistisk signifikant nivå vid alla tidpunkter under 12 månaders-perioden (p<0,0001 jämfört med placebo). Se Tabell I.

 Tabell I.

Vid 6 månader fann man också en signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna med fördel OCA 10 mg jämfört med titreringsgruppen (p-värde = 0,0358). Den sistnämnda analysen utfördes inte vid 12 månader.

Effekten utvärderades också i två FAS 2 dos-responsstudier.

I studie 747-201 inkluderades 59 patienter med PBC. Patienterna randomiserades till placebo, 10 mg eller 50 mg OCA. OCA studerades här i monoterapi. Man använde procentuell ändring av ALP som primärt utfallsmått. Man fann att ALP sjönk med 54 % i den grupp som behandlades med 10 mg och med 37 % för de patienter som behandlades med 50 mg. De som fick placebo hade ingen förändring av ALP under den 3 månader långa studien. Effekten för de båda doserna ansågs likvärdig.

I studie 747-202 inkluderades 165 patienter som hade otillräcklig effekt på UDCA. Patienterna randomiserades till behandling med 10, 25 eller 50 mg OCA eller placebo, som tillägg till UDCA behandling. Även i denna studie utvärderades procentuell förändring i ALP efter 3 månader.

ALP minskade med 22 %, 28 % samt 25 % för de respektive doserna; 10 mg, 25 mg och 50 mg OCA. I placebogruppen minskade ALP med 3 % (p<0,0001 aktiv behandling vs placebo för alla analyser) .

Säkerhet

Säkerhetsdata baseras på totalt drygt 1500 patienter som behandlats med minst en dos OCA, varav det stora flertalet inom det kliniska utvecklingsprogrammet för PBC.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades i de kliniska studierna var klåda (63 %) och trötthet (22 %). Omkring 60 % av patienterna hade tidigare haft klåda redan före inklusion i fas 3-studien.

Svår klåda rapporterades hos 23 % av de patienter som behandlades med OCA i 10 mg-armen, 19 % av patienterna i OCA-titreringsarmen, och 7 % av patienterna i placeboarmen.

Behandlingsrelaterad klåda uppstod i allmänhet under den första månaden efter att behandlingen hade påbörjats. Jämfört med patienter som tillhörde armen som började med dosen 10 mg Ocaliva en gång om dagen hade patienter som tillhörde OCA-titreringsarmen en lägre förekomst av klåda (70 % respektive 56 %) och en lägre frekvens avbruten av behandling på grund av klåda (10 % respektive 1 %). Procentandelen patienter som behövde åtgärder (det vill säga dosjusteringar, behandlingsavbrott eller initiering av behandling med antihistaminer eller gallsyrabindande resiner) var 41 % i gruppen med OCA 10 mg, 34 % i titreringsgruppen för OCA och 19 % i placebogruppen.

Leverbiverkningar i form av stegrade leverenzymer observerades i den pivotala studien även om de inte var vanliga. Det rapporterades också ett fåtal fall av leverbiverkningar såsom, ascites, encefalopati och esofagusvaricer som vanligen är relaterade till progress av leversjukdomen. Detta är anmärkningsvärt med tanke på att populationen som inkluderades som regel hade mild sjukdom. Leverbiverkningarna har framför allt inträffat under den första behandlingsmånaden och förefaller vara dosberoende. De har framför allt observerats vid högre doser än den nu högsta rekommenderade dosen, 10 mg dagligen. Patienterna ska kontrolleras under behandling med OCA för att tidigt upptäcka leverrelaterade biverkningar. Dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion, för mer information se även produktresumén. Leverbiverkningar kommer att studeras noggrant i en konfirmatorisk långtidstudie efter godkännandet och man planerar även att studera fler patienter med mer avancerad leversjukdom.

OCA behandling kan teoretiskt leda till ökat LDL kolesterol och minskat HDL. Endast små förändringar kunde iakttas i den pivotala studien och man fann ingen säker skillnad vad gäller lipidrubbningar mellan placebo och aktiv behandling och inte heller någon skillnad i kardiovaskulära händelser. Långtidseffekter vad gäller förändringar i lipidprofilen och kardiovaskulär säkerhet kommer att följas i pågående långtidsuppföljningar och planerade utfallsstudier. Det kommer också att följas rutinmässigt i de regelbundna uppföljningarna av riskhanteringsplanen.

Om gallsyrebindande resiner ges samtidigt med OCA bör de doseras med ett så långt intervall som möjligt med minst 4 timmars mellanrum.

Ocaliva ska inte användas vid komplett gallvägsobstruktion.

Läkemedelsverkets värdering

Ocaliva är ett nytt läkemedel för behandling av patienter med primär biliär kolangit som har ett otillräckligt svar på eller inte tolererar behandling med ursodeoxycholsyra. Läkemedlet har i de studier som ligger till grund för godkännandet visat en god effekt på biokemiska surrogatmarkörer. Produkten har därför fått ett villkorat godkännandes där studier för att undersöka kliniska utfallsmått på längre sikt är ett krav för fullt godkännande. Den vanligaste biverkan är klåda men leverrelaterade biverkningar har också rapporterats.

Ocaliva bedöms som ett värdefullt tillskott i behandlingsarsenalen för denna patientgrupp. Behandlingen bör initieras och följas upp av läkare med erfarenhet av leversjukdomar.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet (ett villkorat godkännade). Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studie var pivotal vid godkännandet:

Fas 3: 747-301 PBC OCA International Study of Efficacy (POISE)

Stödjande data

Fas 2: 747-201
Fas 2: 747-202

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).

Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läkemedelsverket:

Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):631-43.

 

 
 

OCALIVA (obeticholsyra)

ATC-kod:
A05AA04.
Läkemedelsform, styrka:
OCALIVA 5 mg filmdragerade tabletter, OCALIVA 10mg filmdragerade tabletter
Innehavare av godkännande för försäljning:
Intercept Pharma Ltd
Ombud:
Intercept Pharma Danmark ApS
Datum för godkännande:
12 december 2016
Godkännandeprocedur:
Central
Monografins publiceringsdatum:
5 juni 2017
Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2017;28(4). ISSN 1101-710.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies