Ocrevus (okrelizumab)

Ocrevus är en monoklonal antikropp som är godkänd för behandling av vuxna patienter med skovvis MS med aktiv sjukdom som definieras av kliniska eller bilddiagnostiska fynd, samt för behandling av vuxna patienter med tidig primärprogressiv MS med bilddiagnostiska fynd karakteristiska för inflammatorisk aktivitet. Ocrevus binder specifikt till B-celler som uttrycker CD20 och minskar antalet av dessa samt påverkar deras funktion. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2018:(29)3.

Indikation

Ocrevus är indicerat för behandling av vuxna patienter med skovvis multipel skleros (RMS) med aktiv sjukdom som definieras av kliniska eller bilddiagnostiska fynd.

Ocrevus är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidig primärprogressiv multipel skleros (PPMS) med avseende på sjukdomsduration och nivå av funktionsnedsättning samt bilddiagnostiska fynd karakteristiska för inflammatorisk aktivitet.

Dosering

Premedicinering mot infusionsrelaterade reaktioner

Följande två premedicineringar ska administreras före varje infusion med Ocrevus för att reducera frekvensen och svårighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner (IRR):

100 mg intravenöst metylprednisolon (eller likvärdig behandling) cirka 30 minuter före varje infusion med Ocrevus;antihistamin cirka 30-60 minuter före varje infusion med Ocrevus.

Dessutom kan premedicinering med ett antipyretikum (t.ex. paracetamol) övervägas cirka 30-60 minuter före varje infusion med Ocrevus.

Startdos

Startdosen om 600 mg administreras som två separata intravenösa infusioner; först som en 300 mg infusion, följt två veckor senare av en andra 300 mg infusion.

Efterföljande doser

Efterföljande doser av Ocrevus administreras därefter som en 600 mg intravenös infusion var 6:e månad. Den första efterföljande dosen om 600 mg ska administreras 6 månader efter den första infusionen av startdosen. Ett minsta intervall om 5 månader bör upprätthållas mellan varje dos av Ocrevus.

För fullständig information om dosering, se produktresumé.

Bakgrund

Orsaken till multipel skleros (MS) är ofullständigt känd, men mycket talar för att MS är en autoimmun sjukdom. Vid MS migrerar aktiverade lymfocyter från blodet ut i CNS-vävnaden, där de ger upphov till en fokal inflammation som ligger bakom de skovsymtom som karakteriserar den oftast förekommande formen av MS, skovvis uppträdande MS. Vanligen sker den kliniska debuten vid skovvis uppträdande MS i åldern 20–40 år. En mer ovanlig och svårbehandlad form av MS är primärprogressiv MS (PPMS) som utgör ca 10–15 % av MS-fallen. Vid PPMS karakteriseras sjukdomsförloppet redan från starten av en kontinuerlig försämring, och medelåldern för klinisk debut är ca 40 år. Skov förekommer endast i undantagsfall.

Verksam beståndsdel och läkemedelsform

Den verksamma beståndsdelen i Ocrevus är okrelizumab, en IgG1 monoklonal antikropp framställd med rekombinant DNA-teknik. Ocrevus tillhandahålls som koncentrat till infusionsvätska, lösning, och måste spädas med 0,9 % natriumkloridlösning innan administrering.

Verkningsmekanism

Okrelizumab binder specifikt till B-celler som uttrycker CD20. CD20 är ett cellyteantigen lokaliserat på pre-B-celler, mogna B-celler och minnes-B-celler.

Okrelizumabs terapeutiska effekt vid MS antas innefatta immunmodulering genom att minska antalet och funktionen av B-celler som uttrycker CD20. Efter att okrelizumab har bundit till cellytan sker en selektiv depletion av B-celler som uttrycker CD20 genom antikroppsberoende cellulär fagocytos, antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, komplementberoende cytotoxicitet och apoptos. Kroppens kapacitet att återskapa B-celler och redan existerande humoral immunitet bevaras. Medfödd immunitet och totala antalet T-celler påverkas inte.

Farmakokinetik

Okrelizumab är en IgG1 antikropp som administreras intravenöst. Okrelizumab förväntas brytas ned till mindre peptider och aminosyror. Den terminala halveringstiden är 26 dagar, och med den rekommenderade doseringen nås jämvikt efter den andra dosen. Okrelizumabs exponering påverkas inte av milt nedsatt njur- eller leverfunktion. Exponeringen av okrelizumab påverkas av vikt med lägre exponering vid högre kroppsvikt, men detta var inte kliniskt relevant.

Effekt

Effektdokumentationen baseras främst på två aktivt kontrollerade studier (WA21092, WA21093) med identisk design utförda på patienter med skovvis MS, samt en placebokontrollerad studie (WA25046) på patienter med primärprogressiv MS.

Studie WA21092 (OPERA I) och WA21093 (OPERA II)

Dessa båda studier var identiska till sina upplägg och deras design samt effektvariabler beskrivs därför tillsammans.

Båda studierna var 96-veckors, randomiserade, dubbelblindade, dubbel-dummy fas III-studier med aktiv kontroll som utvärderade effekt och säkerhet för okrelizumab i jämförelse med interferon beta-1a (Rebif) hos patienter med skovvis MS.

Bland inklusionskriterierna ingick ålder 18–55 år, MS-diagnos enligt McDonalds kriterier 2010, minst två dokumenterade kliniska skov inom 2 år eller ett skov inom ett år före screening, och Expanded Disability Status Scale (EDSS; en klinisk skattningsskala 0–10 som mäter grad av funktionsnedsättning vid MS, högre poäng innebär högre grad av funktionsnedsättning) från 0 till 5,5 vid screening. Exklusionskriterier innefattade sjukdomsduration mer än 10 år hos patienter med EDSS ≤ 2,0 vid screening, tidigare behandling med läkemedel riktade mot B-lymfocyter (rituximab, okrelizumab, atacicept, belimumab eller ofatumumab), tidigare behandling med alemtuzumab, anti-CD4, kladribin, mitoxantron, daklizumab, teriflunomid, laquinimod, helkroppsbestrålning eller benmärgstransplantation.

Patienterna randomiserades 1:1 till okrelizumab 600 mg som intravenös infusion var 24:e vecka eller interferon beta-1a 44 µg subkutant 3 gånger per vecka. Den första dosen av okrelizumab gavs som två infusioner på 300 mg dag 1 och 15 av den första 24-veckors behandlingsperioden, och därefter gavs en infusion på 600 mg var 24:e vecka. Patienter i varje grupp fick matchande subkutan eller intravenös placebo.

Primär effektvariabel var årlig skovfrekvens efter 2 år (96 veckor). Ett skov definierades som en objektiv neurologisk försämring enligt vissa kriterier baserade på EDSS-skalan och dess funktionssystem. Det krävdes att symtom kvarstod > 24 timmar, symtom skulle föregås av en stabil period eller förbättring under minst 30 dagar, och symtom skulle ej bero på andra faktorer som feber, infektion etc.

Tio sekundära effektvariabler testades i hierarkisk ordning. De viktigaste sekundära effektvariablerna framgår av tabell I.

Resultat studie WA21092

Av 1051 screenade patienter randomiserades 821 till interferon beta-1a (N=411) eller okrelizumab (N=410). Totalt 706 patienter erhöll behandling och slutförde den dubbel-blinda behandlingsperioden upp till vecka 96. Demografiska data var balanserade mellan grupperna. Majoriteten (66 %) var kvinnor i båda behandlingsgrupperna och medelåldern i okrelizumab- respektive interferongruppen var 37,1 respektive 36,9 år. Sjukhistorien beträffande MS var likartad i båda grupperna. Totalt 71 % av patienterna i interferon-gruppen och 74 % av patienterna i okrelizumab-gruppen hade inte behandlats med någon medicinering mot MS inom 2 år före randomisering.

Årlig skovfrekvens, den primära effektvariabeln, var 0,292 för interferon beta-1a och 0,156 för okrelizumab vilket motsvarar en relativ reduktion med 46 % för patienter behandlade med okrelizumab jämfört med interferon beta-1a (p< 0,0001). Även för andelen patienter med progression av funktionsnedsättning bekräftad efter 12 respektive 24 veckor sågs statistiskt signifikanta skillnader till fördel för okrelizumab (se sammanställning av resultat för primära och sekundära effektvariabler inklusive MRT-variabler i Tabell I).

Resultat studie WA21093

Av 1045 screenade patienter randomiserades 835 till interferon beta-1a (N=418) eller okrelizumab (N=417). Totalt 680 patienter erhöll behandling och slutförde den dubbel-blinda behandlingsperioden upp till vecka 96.

Demografiska data var balanserade mellan grupperna. Majoriteten (65–67 % i de båda behandlingsgrupperna) var kvinnor och medelåldern i okrelizumab- respektive interferongruppen var 37,2 respektive 37,4 år. Sjukhistorien beträffande MS var likartad i båda grupperna. Det var 75 % av patienterna i interferon-gruppen och 73 % av patienterna i okrelizumab-gruppen som inte hade behandlats med någon medicinering mot MS inom 2 år före randomisering.

Årlig skovfrekvens (primär effektvariabel) var 0,290 för interferon beta-1a och 0,155 för okrelizumab vilket innebär en relativ reduktion med 47 % för patienter behandlade med okrelizumab jämfört med interferongruppen (p< 0,0001). För andelen patienter med progression av funktionsnedsättning bekräftad efter 12 respektive 24 veckor sågs också statistiskt signifikanta skillnader till fördel för okrelizumab (se Tabell I).

Resultaten för de poolade analyserna av WA21092 och WA21093 framgår av Tabell I.

 Tabell I.

Studie WA25046 (ORATORIO)

Studien WA 25046 var en randomiserad, dubbel-blindad, placebokontrollerad fas III studie för att utvärdera effekt och säkerhet för okrelizumab hos vuxna patienter med primärprogressiv MS (PPMS). Studiens längd var händelsestyrd (minst 120 veckor och 253 bekräftade händelser med funktionsnedsättning). Bland inklusionskriterier ingick diagnos PPMS enligt McDonalds kriterier 2005, ålder 18–55 år och EDSS vid screening från 3,0 till 6,5 poäng. Exklusionskriterier innefattade sjukhistoria som vid skovvis förlöpande MS, sekundär progressiv MS eller progressiv MS med skov, tidigare behandling med läkemedel som är riktade mot B-celler (till exempel rituximab, okrelizumab, atacicept, belimumab eller ofatumumab) och känd annan neurologisk sjukdom. Patienterna i studien WA25046 var enligt de huvudsakliga inklusionskriterierna i tidigt stadium i sitt sjukdomsförlopp och populationen återspeglar inte den breda PPMS patientpopulationen.

Patienterna randomiserades 2:1 till okrelizumab 600 mg eller placebo var 24:e vecka. Varje dos av okrelizumab/placebo gavs som två intravenösa infusioner på 300 mg okrelizumab/placebo med 14 dagars mellanrum. Totalt 732 patienter randomiserades till studien, av vilka 725 fick minst 1 dos av placebo eller okrelizumab.

Primär effektvariabel var tid till progression av funktionsnedsättning, som kunde bekräftas efter 12 veckor, under den dubbelblinda behandlingsperioden. Progression av funktionsnedsättning definierades som en ökning av ≥ 1 poäng från EDSS-värdet vid baslinjen om EDSS vid baslinjen var ≤ 5,5 poäng, eller en ökning av ≥ 0,5 poäng om EDSS vid baslinjen var > 5,5 poäng.

Demografiska karakteristika var väl balanserade mellan grupperna. I placebo- respektive okrelizumabgruppen var medelåldern 44,4 respektive 44,7 år, och andelen kvinnor var 50,8 respektive 48,6 %. Mediandurationen för sjukdomen uttryckt som tiden från symtomdebut var nästan 6 år i båda grupperna med mediantid sedan diagnos 1,3 år (placebo) och 1,6 år (okrelizumab). Tolv procent i placebogruppen och 11 % i okrelizumab-gruppen hade fått sjukdomsmodifierande behandling under 2 år före randomisering, vanligast var interferoner och glatirameracetat. Medelvärde för EDSS vid baslinjen var 4,7 för båda grupperna.

MRT vid baslinjen visade att 25 % av patienterna i placebogruppen och 27 % i okrelizumabgruppen hade kontrastladdande T1 lesioner vilket indikerar inflammatorisk aktivitet. Andelen patienter med sådana lesioner var lägre i tidigare utförda randomiserade kontrollerade studier av PPMS med vissa andra läkemedel där utfallet av studien var negativt (till exempel i PROMiSE studien (3) med glatirameracetat var andelen 14 %, i INFORMS studien (4) med fingolimod 13 %, och i OLYMPUS-studien (5) med rituximab 24,5 %). Patientpopulationen i studien WA25046 var i genomsnitt yngre än populationen i övriga ovan nämnda studier vid PPMS eftersom övre åldersgräns för inklusion i WA25046 var 55 år mot 65 år för övriga studier. I såväl ovan nämnd studie med rituximab (5) som i den aktuella studien med okrelizumab indikerade subgruppsanalyser att patienter som var yngre och de med kontrastladdande T1 lesioner vid baslinjen uppvisade större effekt av studieläkemedlet (se även avsnittet "Subgruppsanalyser" nedan).

Resultat studie WA25046

Primärt effektmått

Risken för progression av funktionsnedsättning, som kvarstod efter 12 veckor, uppskattades med Kaplan Meier metodologi (Figur 1). Andelen patienter med progression av funktionsnedsättning vid 120 veckor var 34,0 % i placebogruppen och 30,2 % i okrelizumabgruppen (Kaplan Meier estimat). Hasardkvoten (95 % KI) var 0,76 (0,59; 0,98), p= 0,0321. 

 Figur 1.

Sekundära effektmått

Andelen patienter med progression av funktionsnedsättning bekräftad efter 24 veckor var 32,7 % i placebogruppen och 28,3 % i okrelizumabgruppen. Hasardkvoten (95 % KI) var 0,75 (0,58; 0,98), p= 0,0365.

Beträffande MRT-variabler var den procentuella förändringen av volymen av hyperintensiva T2 lesioner från baslinjen till vecka 120 -3,4 % för okrelizumab och 7.4 % för placebo (p< 0,0001).

Den procentuella förändringen av hjärnvolymen från vecka 24 till vecka 120 var -0,902 % för okrelizumab och -1,093 % för placebogruppen, vilket motsvarar en relativ minskning i grad av förlust av hjärnvolym i okrelizumabgruppen jämfört med placebo på 17,5 % (p= 0,0206).

Effektmåttet för livskvalitet (SF-36 Physical Component Summary (PCS)) visade ingen skillnad mellan grupperna.

Subgruppsanalyser

En förspecificerad subgruppsanalys av det primära effektmåttet tyder på att patienter som är yngre eller de med kontrastladdande T1 lesioner vid baslinjen får en större behandlingsfördel än patienter som är äldre eller utan kontrastladdande T1 lesioner (≤ 45 år: HR 0,64 [95 % KI 0,45; 0,92], > 45 år: HR 0,88 [95 % KI 0,62; 1,26]; med kontrastladdande T1 lesioner vid baslinjen: HR 0,65 [95 % KI 0,40; 1,06], utan kontrastladdande T1 lesioner vid baslinjen: HR 0,84 [95 % KI 0,62; 1,13]).

Säkerhet

Säkerhetsprofilen för okrelizumab vid MS baseras främst på data från patienter i de pivotala kliniska studierna av MS (WA21092 och WA21093 vid skovvis MS samt WA25046 vid primärprogressiv MS). Sammanlagt exponerades 1311 patienter under 3054 patientår för okrelizumab i dosen 600 mg under de kontrollerade behandlingsperioderna i kliniska MS-studier.

De viktigaste och vanligast rapporterade biverkningarna vid indikationen MS var infusionsrelaterade reaktioner (IRR) och infektioner. Tillgängliga data tyder på att säkerhetsprofilen för okrelizumab vid behandling av MS är relativt gynnsam (se sammanfattningen nedan), men det finns en osäkerhet beträffande risk för malignitet (se nedan), och därutöver saknas fortfarande data för långtidssäkerhet och säkerhet för patienter > 55 år. De viktigaste biverkningarna beskrivs nedan.

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR)

IRR kan uppträda vid administrering av okrelizumab och kan vara relaterat till frisättning av cytokiner och/eller andra kemiska substanser. De vanligaste symtomen (hos ≥ 10 % av patienterna med IRR) var klåda, hudutslag, irritation i halsen och hudrodnad. Andra symtom som associerats med IRR och som förekom i studierna vid skovvis MS och PPMS var dyspné, larynxödem, urtikaria, orofaryngeal smärta, faryngealt ödem, hypotoni, pyrexi, huvudvärk, yrsel, illamående och takykardi. Den högsta incidensen av IRR sågs efter den första infusionen, varefter incidensen minskade med följande infusioner.

I studierna vid skovvis MS var incidensen av IRR hos patienter behandlade med okrelizumab 34,3 % jämfört med en incidens på 9,9 % i interferon beta-1a behandlingsgruppen (placeboinfusion). Majoriteten av IRR var av lindrig till måttlig svårighetsgrad. IRR av svår typ inträffade hos 20 patienter (2,4 %) i okrelizumab-gruppen och 1 patient (0,1 %) i interferongruppen. En livshotande IRR inträffade hos 1 patient (0,1 %) behandlad med okrelizumab i populationen med skovvis MS.

I den placebo-kontrollerade studien på PPMS inträffade IRR hos 40,1 % av patienterna behandlade med okrelizumab mot 25,5 % för placebo. Majoriteten av IRR var milda till måttliga. Svåra IRR sågs hos 1,4 % av okrelizumab-behandlade patienter. Det förekom inga livshotande IRR.

Inga IRR med dödlig utgång har förekommit i kontrollerade studier.

För att minska frekvensen och svårighetsgraden av IRR ska patienten ges 100 mg intravenöst metylprednisolon (eller likvärdig behandling) cirka 30 minuter före varje infusion med Ocrevus, samt antihistamin 30–60 minuter före varje infusion. I händelse av IRR kan det bli nödvändigt att justera infusionen. För närmare anvisningar om detta, se doseringsavsnittet i produktresumén.

Infektioner

I studierna på skovvis MS sågs infektioner hos 58,5 % av patienterna som fick okrelizumab jämfört med 52,5 % av patienterna som fick interferon beta-1a. Infektioner som klassades som allvarliga sågs hos 1,3 % av patienterna som fick okrelizumab mot 2,9 % av patienterna som fick interferon beta-1a. I studien på PPMS var andelen patienter som fick infektioner jämförbar i okrelizumab- och placebogruppen. Även andelen patienter med allvarliga infektioner var likartad (6,7 % av patienterna som fick placebo mot 6,2 % för okrelizumab).

Herpesinfektioner förekom i de kliniska studierna för skovvis MS oftare hos patienter behandlade med okrelizumab än för interferon-behandlade patienter. Dessa infektioner inkluderade herpes zoster (2,1 % mot 1,0 %), herpes simplex (0,7 % mot 0,1 %), oral herpes (3,0 % mot 2,2 %) och genital herpes (0,1 % mot 0 %). Infektionerna var till övervägande del milda till måttliga i svårighetsgrad. Ingen disseminerad herpesinfektion rapporterades.

I den placebokontrollerade studien vid PPMS observerades en högre andel patienter med oral herpes i okrelizumabgruppen (2,7 % för okrelizumab mot 0,8 % för placebo).

För patienter behandlade med okrelizumab var andelen luftvägsinfektioner högre än för patienter behandlade med interferon beta-1a och placebo. De luftvägsinfektioner som rapporterats hos patienter behandlade med okrelizumab var till övervägande del milda till måttliga (80-90 %).

Ett fall av PML har inträffat i ett Compassionate Use Program med okrelizumab men den patienten hade tidigare behandlats med natalizumab.

Maligniteter

Det påvisades en ökad frekvens av maligna tumörer hos patienter behandlade med okrelizumab jämfört med kontrollgrupperna i de kliniska studierna, men den absoluta skillnaden i incidens var liten. I studier vid skovvis MS var incidensen (95 % KI) per 100 patientår 0,14 (0,02; 0,52) för interferongruppen och 0,28 (0,08; 0,71) för okrelizumabgruppen. I studien vid PPMS var incidensen av malignitet per 100 patientår 0,30 (0,04; 1,10) för placebogruppen och 0,92 (0,49; 1,57) för okrelizumabgruppen. Skillnaden verkar framför allt drivas av ett högre antal fall av bröstcancer i okrelizumabgrupperna (sammanlagt 7 fall av bröstcancer för okrelizumab varav 3 i de pivotala studierna vid skovvis MS och 4 i PPMS studien, mot 0 i placebo- eller interferon-grupperna). I de studier med okrelizumab som utförts vid reumatoid artrit sågs inte något liknande mönster beträffande bröstcancer. Det råder för närvarande osäkerhet om exponering för okrelizumab vid behandling av MS kan leda till en ökad risk för malignitet. För att om möjligt klargöra detta har företaget blivit ålagt att göra en långtids säkerhetsstudie efter godkännandet.

Läkemedelsverkets värdering

I två 96-veckors fas 3-studier med aktiv kontroll har okrelizumab visat god effekt på reduktion av skovfrekvens och minskad progression av funktionsnedsättning vid skovvis MS. De data som hittills finns tillgängliga tyder på att säkerhetsprofilen för okrelizumab vid behandling av MS är relativt gynnsam. Okrelizumab bedöms utgöra ett värdefullt tillskott till tidigare godkända läkemedel med liknande indikation vid skovvis MS.

Okrelizumab är det första läkemedlet som även godkänts för behandling av patienter med primärprogressiv MS (PPMS). Effekten på den primära effektvariabeln tid till progression av funktionsnedsättning bekräftad efter 12 veckor var dock modest i storlek. Givet verkningsmekanismen förväntas okrelizumab i första hand ha effekt mot inflammatorisk aktivitet och detta föreföll bekräftas i studie WA25046. I enlighet med den godkända indikationen ska endast patienter med tidig PPMS samt bilddiagnostiska fynd karakteristiska för inflammatorisk aktivitet behandlas.

De viktigaste biverkningarna för okrelizumab är infusionsrelaterade reaktioner och infektioner. Maligniteter inklusive bröstcancer är en potentiell risk som företaget har ålagts att följa upp med en långtidsstudie efter godkännandet.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:

  • A randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of ocrelizumab in comparison to interferon beta-1a (Rebif ®) in patients with relapsing multiple sclerosis. Report No. 1062034, OPERA I.
  • A randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of ocrelizumab in comparison to interferon beta-1a (Rebif ®) in patients with relapsing multiple sclerosis Report No. 1062035, OPERA II.
  • A phase III, multicenter, randomized, parallel-group, double blinded, placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of ocrelizumab in adults with primary progressive multiple sclerosis. Report No. 1062036, ORATORIO.

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR)

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:

  1. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G et al. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376:221-34.
  2. Montalban X, Hauser SL, Kappos L et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2017;376:209-20.
  3. Wolinsky JS, Narayana PA, O'Connor P et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007; 61:14-24.
  4. Lublin FD, Miller DH, Freedman MS et al. Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016; 387:1075-1084.
  5. Hawker K, O'Connor P, Freedman MS et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol 2009:66:460-471.
 
 

Ocrevus (okrelizumab)

ATC-kod:
L04AA36
Läkemedelsform, styrka:
300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning
Innehavare av godkännande för försäljning: 
Roche Registration GmbH
Datum för godkännande: 
8 januari 2018
Godkännandeprocedur: 
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
2 juli 2018
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2018;29(3). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies