Onpattro (patisiran)

Onpattro är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati stadium 1 eller 2. Onpattro innehåller patisiran, en RNA-baserad nukleotid eller ett så kallat small interfering ribonucleic acid (siRNA) som riktar sig mot såväl muterade som normala TTR-mRNA.

Tegsedi (inotersen) och Onpattro (patisiran)

Två olika läkemedel, Tegsedi (inotersen) respektive Onpattro (patisiran), som båda blockerar produktionen av TTR-protein på mRNA-nivå, har blivit godkända av EMA under 2018 och ingår i denna monografi.

Tegsedi är avsett för behandling av polyneuropati i stadium 1 eller 2 hos vuxna patienter med ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR, Skelleftesjukan). Tegsedi är en antisens-oligonukleotid (ASO), en DNA-baserad oligonukleotid som hämmar produktionen av såväl muterat som normalt humant transtyretin (TTR).

Onpattro är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati stadium 1 eller 2. Onpattro innehåller patisiran, en RNA-baserad nukleotid eller ett så kallat small interfering ribonucleic acid (siRNA) som riktar sig mot såväl muterade som normala TTR-mRNA.

Båda läkemedlen anses ha fördelar jämfört med nuvarande behandlingsalternativ. Jämfört med Tafamidis är de nya produkterna godkända för en vidare målpopulation och uppvisar en bättre effekt. Jämfört med levertransplantation sänks nivåerna av både muterat och normalt transtyretin samtidigt som ett omfattande kirurgiskt ingrepp följt av en livslång immunosuppressiv behandling kan undvikas.

Bakgrund

Ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) orsakas av inlagring av muterat och normalt transtyretin (TTR) i perifera nerver, i mage och tarm, hjärtat och i njurar. Det är hepatocyterna i levern som står för över 95% av produktionen av TTR-proteinet i cirkulationen. Sjukdomen debuterar i 30 till 50 års ålder och leder till progressiv sensorisk och motorisk polyneuropati, gastrointestinala besvär med diarréer som leder till avmagring, autonom dysfunktion med ff a ortostatisk hypotension samt kardiomyopati med hjärtsvikt och arytmier. Sjukdomen leder obehandlad till döden inom cirka 5 till 13 år. Tillgängliga behandlingar är dels tafamidis, en TTR tetramer-stabiliserare, godkänd för behandling av polyneuropati i stadium 1 hos patienter med hATTR amyloidos, dels levertransplantation, vilket helt eliminerar muterat TTR i cirkulationen, men som inte har någon påverkan på mängden normalt TTR. Levertransplantation är aktuellt för patienter med kort sjukdomsduration och som insjuknat före 50 års ålder. Både tafamidis och levertransplantation bromsar försämringstakten av polyneuropatin och levertransplantation anses idag vara förstahandsvalet för unga patienter med kort sjukdomsduration.

TTR är ett bärarprotein för retinolbindande protein 4 (RBP4) som är den viktigaste bäraren av vitamin A (retinol). Därför förväntas minskning av TTR i plasma leda till minskade plasmanivåer av vitamin A.

Läkemedel som har effekt på mRNA-nivå, så kallade terapeutiska oligonukleotider, kan ge biverkningar relaterade till immunstimulering, komplementaktivering, inhibering av koagulationen samt vävnadsupplagring i målorganen, d v s lever, njurar, mjälte och lymfkörtlar. Det sistnämnda har kunnat bidra till påverkan på lever- eller njurfunktionsprover. Man har därför noggrant tittat efter sådana biverkningar i de prekliniska och kliniska studierna.

Verkningsmekanism

Tegsedi är en antisens-oligonukleotid (ASO), en DNA-baserad oligonukleotid som hämmar produktionen av såväl muterat som normalt humant transtyretin (TTR). Den selektiva bindningen av inotersen till TTR budbärar‑RNA (mRNA) orsakar nedbrytningen av både muterat och normalt TTR mRNA, vilket i sin tur leder till att syntesen av TTR‑protein i levern minskas betydligt.

Onpattro innehåller patisiran, en RNA-baserad nukleotid eller ett så kallat small interfering ribonucleic acid (siRNA) som riktar sig mot såväl muterade som normala TTR-mRNA. siRNA i patisiran är omgivet av höljen i form avlipidnanopartiklar för att undvika nedbrytning av siRNA i blodcirkulationen på dess väg till målcellerna hepatocyterna. Behandling med patisiran leder till en katalytisk nedbrytning av TTR-mRNA i levern, vilket leder till en kraftig minskning av TTR-protein i serum.

Effektmått

I pivotala studier för både Tegsedi och Onpattro mättes neuropatisk försämring på skalan "modified Neurologic Impairment Score +7" (mNIS+7), där högre poäng innebär svårare sjukdom. Skalan är ett sammansatt mått på motorisk, sensorisk och autonom polyneuropati som framför allt inkluderar bedömningar av motorisk styrka (största delkomponenten), kvantitativ sensorisk testning, reflexer samt neurofysiologisk mätning av nervöverledningen. Historiska data har visat en förväntad försämring av mNIS+7 med 24 poäng under 18 månader, vilket stämmer relativt väl med placebo-gruppernas försämringstakt i de båda pivotala studierna. Skalan i studierna hade vissa skillnader i delkomponenter och totalsumma (0-346 poäng för Tegsedi, 0-304 poäng för Onpattro) men kan betraktas som väsentligen samma mått.

Ett annat effektmått i studierna var förändringen på Norfolk-skalan om livskvalitet vid diabetesneuropati (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Frågeformuläret Norfolk QoL-DN omfattar områden som relaterar till nervfunktion i stora nervfibrer (-4 till 56 p), små nervfibrer (16 p), autonom nervfunktion (12 p), symptom (32 p) och ADL-funktioner (20 p) med en sammanlagd poäng från ‑4 till 136, där högre poäng innebär sämre livskvalitet.

Andra effektmått var modifierat Body Mass Index multiplicerat med serumalbumin (en högre siffra anger bättre nutritionsstatus) och för Ompattro även Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS 31) en patientenkät om autonom dysfunktion (poäng från 0 till 100, där 100 p innebär maximala symptom).

 

 Till monografi Tegsedi (inotersen)

Onpattro (patisiran)

Indikation, dosering

Onpattro är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati stadium 1 eller 2.

Behandling ska påbörjas under överinseende av läkare som har kunskap om hantering av amyloidos.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Onpattro är 300 mikrogram per kg kroppsvikt administrerat som intravenös (i.v.) infusion en gång var tredje vecka.

Tillskott med ungefär 2 500 IE vitamin A per dag rekommenderas för patienter som behandlas med Onpattro.

Premedicinering

Alla patienter bör få premedicinering före administrering av Onpattro för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner (IRR). Premedicineringen ska ges minst 60 minuter innan infusionen med Onpattro påbörjas:

  • intravenös kortikosteroid (dexametason 10 mg eller motsvarande)
  • peroralt paracetamol (500 mg)
  • intravenös H1-blockerare (difenhydramin 50 mg eller motsvarande)
  • intravenös H2-blockerare (ranitidin 50 mg eller motsvarande).

För detaljerad information se produktresumén.

Effekt

Onpattros effekt studerades i en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie med 225 hATTR-amyloidos-patienter med en TTR-mutation och symtomatisk polyneuropati. Patienter randomiserades 2:1 till att få 300 mikrogram per kg Onpattro eller placebo via intravenös infusion en gång var tredje vecka under 18 månader. Alla patienter fick premedicinering med en kortikosteroid, paracetamol samt H1- och H2-blockerare.

I studien fick 148 patienter Onpattro och 77 patienter fick placebo. Medianåldern vid baslinjen var 62 (intervall 24 till 83) år och 74 % av patienterna var män, 26 % var kvinnor. Trettionio (39) olika TTR-mutationer var representerade.. Vid baslinjen hade 46 % av patienterna sjukdom i FAP (familiar amyloid polyneuropathy) stadium 1 (bevarad gångförmåga) och 53 % hade sjukdom i stadium 2 (behov av gånghjälpmedel). Patienterna hade New York Heart Association (NYHA) klass I (49 %) eller II (50 %). Cirka hälften (56 %) av patienterna ingick i den kardiella subgruppen, då de hade en fördefinierad kardiologisk påverkan (definierat som väggtjocklek i vänsterkammaren vid baslinjen på ≥ 13 mm utan anamnes på hypertoni eller aortaklaffsjukdom).

Med upprepade doser var tredje vecka var genomsnittlig minskning av serum-TTR efter 18 månaders behandling i den pivotala studien 84 %.

En statistiskt signifikant effekt på mNIS+7 i form av en uppbromsad försämring av polyneuropatin sågs efter behandling med Onpattro jämfört med placebo efter 18 månadere behandling (tabell 3). Den positiva behandlingseffekten visades på samtliga delkomponenter av mNIS+7. Patienter som behandlades med Onpattro erhöll även statistiskt signifikanta behandlingseffekter på alla sekundära effektmått, dvs mått på nutritionsstatus i form av mBMI, autonom dysfunktion i form av COMPASS 31 och livskvalitet i form av Norfolk QoL-DN jämfört med placebo (alla p < 0,001) (tabell 1).

 Tabell 1. Kliniska effektmått från den pivotala studien för Onpattro.

Man undersökte även effekter på hjärtat med hjälp av hjärteko och NT-proBNP. I den kardiella subgruppen sågs en minskning av väggtjockleken i vänsterkammaren (ett mått på strukturell påverkan av amyloidinlagring) på 0,9 mm och en minskning av longitudinal strain (ett mått på systolisk funktion) på 1,37% efter Onpattro-behandling jämfört med placebo. NT-proBNP (plasmamarkör för hjärtsvikt) före behandling var 727 ng/l respektive 711 ng/l i Onpattro- respektive placebo-gruppen. Efter 18 månaders behandling hade NT-proBNP minskat till 544 ng/l i Onpattro-gruppen och ökat till 1117 ng/l i placebo-gruppen. Snarlika effekter på kardiella markörer sågs även i hela studiepopulationen (mITT).

Säkerhet

Säkerhetsbedömningen för Onpattro baseras på 218 patienter med hATTR amyloidos med polyneuropati, som fått behandling med patisiran upp till 3 år och 9 månader i den pivotala studien och förlängningsstudier. 179 patienter har exponerats för patisiran i minst 1 år och 101 patienter i minst 2 år. I studien avbröt 7,4% i patisiran-gruppen behandlingen i förtid jämfört med 37,7% i placebo-gruppen. 4,7% av de patisiran-behandlade avbröt behandlingen pga. biverkningar mot 14,3% av de som fick placebo.

 Tabell 2. Biverkningar i den pivotala studien som inträffade hos minst 5% av Onpattro-behandlade patienter och var minst 3%-enheter högre än i placebo-gruppen. 

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR)

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR) var en av de vanligaste biverkningarna (18,9% i patisiran-gruppen, 9,1% i placebo-gruppen) i den pivotala studien med Onpattro. Majoriteten fick sin första IRR under någon av de första två infusionerna. De vanligaste symptomen (rapporterades hos ≥ 2 % av patienter) på IRR var rodnad/värmevallning, ryggsmärta, illamående, buksmärta, dyspné och huvudvärk.

Extravasering

Extravasering observerades vid < 0,5 % av infusionerna i kliniska studier. Tecken och symtom omfattade flebit eller tromboflebit, svullnad vid infusions- eller injektionsstället, dermatit (subkutan inflammation), cellulit, erytem eller rodnad vid injektionsstället, sveda eller smärta vid injektionsstället.

Vitamin A

Patienter som får Onpattro bör ta peroralt tillskott på ungefär 2 500 IE vitamin A per dag för att minska den potentiella risken för biverkningar från ögonen på grund av vitamin A-brist. Remiss till ögonläkare för oftalmologisk bedömning rekommenderas om patienter utvecklar ögonsymtom som tyder på vitamin A-brist.

Både för höga och för låga vitamin A-nivåer kan vara förknippade med en ökad risk för fosterskador. Graviditet ska uteslutas före initiering av behandling och fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod.

För detaljerade anvisningar kring vitamin A och graviditet hänvisas till produktresumén.

Mortalitet

I den totala studiepopulationen (mITT) inträffade 13 dödsfall, 7 (4.7%) i Onpattro-gruppen (alla bedömda som kardiovaskulärt relaterade) and 6 (7.8%) i placebo gruppen (3 kardiovaskulära and 3 icke-kardiovaskulära).

Långtidssäkerhet

Säkerhetsdata från långtidsanvändning av Onpattro är fortfarande begränsade och företaget ska genomföra en prospektiv observationsstudie efter godkännandet för att samla in kompletterande säkerhetsdata från långtidsanvändning.

Läkemedelsverkets integrerade värdering av Tegsedi och Onpattro

Tegsedi och Onpattro är de första läkemedlen med specifik effekt på mRNA-nivå avsedda för behandling av patienter med hATTR. Resultaten av de genomförda studierna visar att progressionen av polyneuropati i patienter med hATTR ( med polyneuropati i stadierna 1-2) bromsas betydligt jämfört med placebo vilket återspeglas i förbättringar av livskvaliteten. För Onpattro sågs även positiva effekter på autonoma funktioner och nutritionsstatus samt en positiv effekt jämfört med placebo avseende vissa markörer återspeglande hjärtfunktionen, men den kliniska relevansen av hjärtfynden är oklar.

Biverkningsprofilen skiljer sig mellan Tegsedi och Onpattro. Tegsedi-behandling medför en ökad risk för utveckling av trombocytopeni, en viss risk för försämrad njurfunktion och/eller glomerulonefrit och en viss risk för förhöjda levervärden. Regelbundna provtagningar krävs för att följa trombocytantal, njurfunktion och levervärden under behandlingen. De vanligaste biverkningarna associerade med Onpattro är infusionrelaterade biverkningar och behandlingen måste föregås av premedicinering för att minska denna risk. En annan skillnad mellan produkterna är att Tegsedi ges som subkutan injektion en gång per vecka medan Onpattro administreras som en intravenös infusion var 3:e vecka.

Båda läkemedlen anses ha fördelar jämfört med nuvarande behandlingsalternativ. Jämfört med Tafamidis är de nya produkterna godkända för en vidare målpopulation och uppvisar en bättre effekt. Jämfört med levertransplantation sänks nivåerna av både muterat och normalt transtyretin samtidigt som ett omfattande kirurgiskt ingrepp följt av en livslång immunosuppressiv behandling kan undvikas.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i dessa monografier baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studie var pivotal för Tegsedi vid godkännandet:

ISIS 420915-CS2: A Phase 2/3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of ISIS 420915 in Subjects with Familial Amyloid Polyneuropathy (NEURO-TTR study).

Följande studie var stödjande för Tegsedi vid godkännandet:

ISIS 420915-CS3: An Open-Label Extension Study to Assess the Long-Term Safety and Efficacy of ISIS 420915 in Patients with Familial Amyloid Polyneuropathy (FAP) (NEURO-TTR Extension

Study).

Följande kliniska studie var pivotal för Onpattro vid godkännandet:

APOLLO (ALN-TTR02-004) A Phase 3 Multicenter, Multinational, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Patisiran (ALN-TTR02) in Transthyretin (TTR)-Mediated Polyneuropathy (Familial Amyloidotic Polyneuropathy-FAP)

Följande studier var stödjande för Onpattro vid godkännandet:

ALN-TTR02-003, A Phase 2, Multicenter, Open-Label, Extension Study to Evaluate the Long-Term Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of ALN-TTR02 in Patients With Familial Amyloidotic Polyneuropathy Who Have Previously Received ALN-TTR02.

ALN-TTR02-006, A Multicenter, Open-Label, Extension Study to Evaluate the Long-term Safety and Efficacy of Patisiran in Patients with Familial Amyloidotic Polyneuropathy Who Have Completed a Prior Clinical Study with Patisiran (Pågående).

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) för respektive produkt www.ema.europa.eu 

 

 

 
 

Onpattro (patisiran)

ATC-kod:
N07
Läkemedelsform, styrka:

2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning av patisiran formulerat som lipidnanopartiklar
Innehavare av godkännande för försäljning:

Alnylam Netherlands B.V.
Datum för godkännande: 

27 augusti 2018
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
14 december 2018

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies