Opdivo (nivolumab) – ny indikation

Opdivo (nivolumab) är indicerat för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktärt klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin. Sedan tidigare är Opdivo godkänt för behandling av vuxna med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom, med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) efter tidigare kemoterapi, eller med avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2017;28(3).

Indikation, dosering

Ny indikation: Opdivo är indicerat för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktärt klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin.

Rekommenderad dos av Opdivo är 3 mg/kg nivolumab administrerad intravenöst under 60 minuter varannan vecka. Behandling med Opdivo bör fortsätta så länge som klinisk nytta ses eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten.

Upptrappning eller nedtrappning av dosen rekommenderas inte. Dosuppehåll eller permanent utsättning kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans (för rekommenderade behandlingsjusteringar hänvisas till produktresumén, sektion 4.2).

Bakgrund

Nivolumab (Opdivo) är tidigare godkänt för behandling av vuxna med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom, med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) efter tidigare kemoterapi, eller med avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling (se produktresumén).

Denna läkemedelsmonografi avser indikationen behandling av vuxna med recidiverande eller refraktärt cHL efter ASCT och behandling med brentuximabvedotin (Adcetris).

Histologiskt karaktäriseras cHL av förekomst av spridda maligna Hodgkin- och Reed-Sternbergceller i ett omfattande inflammatoriskt infiltrat. Flertalet patienter med cHL blir botade efter första linjens behandling. För de patienter som får återfall utgörs behandlingsalternativen av kemoterapi och, om möjligt, högdos kemoterapi och ASCT. För patienter som får återfall efter ASCT är behandlingsalternativen begränsade och medelöverlevnaden var tidigare < 1 år, men tillgång till nyare terapier som brentuximabvedotin har ökat medelöverlevnaden för dessa patienter till närmare två år. Opdivo är avsett för patienter som har fått återfall efter kemoterapi, ASCT och behandling med brentuximabvedotin och som därmed har få andra behandlingsalternativ.

Verkningsmekanism

Nivolumab är en human monoklonal antikropp av immunoglobulin G4 (IgG4)-typ som binder till receptorn för programmerad celldöd, PD‑1, och blockerar dess interaktion med liganderna PD-L1 och PD-L2. Dessa ligander kan uttryckas på antigenpresenterande celler, tumörceller eller andra celler i tumörens närområde. Bindning av PD-L1 och PD-L2 till PD-1 uttryckt på effektorceller resulterar i att T-cellsproliferation och cytokinsekretion hämmas. Genom att blockera denna bindning främjar nivolumab ett immunologiskt svar mot tumören.

Effekt

Effekten av nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av recidiverande eller refraktärt cHL har utvärderats i två singel-armade multicenterstudier (CA209205 och CA209039). Antalet patienter som tidigare fått behandling med brentuximabvedotin efter ASCT var 80 i fas 2-studien CA209205 (Kohort B) och 15 i fas 1-studien CA209039. Medianåldern hos dessa patienter var 37 år (intervall 18–72 år), 64 % var män och 36 % var kvinnor. Mediantiden sedan senaste transplantation till start av behandling med nivolumab var 3,5 år (intervall 0,2 till 19 år).

Av de 95 utvärderade patienterna erhöll 6 (6 %) fullständig remission (CR) och 57 (60 %) partiell remission (PR). För 22 patienter (23 %) var bästa utfallet stabil sjukdom (Tabell I). Data för progressionsfri överlevnad och varaktighet av respons är endast preliminära, eftersom studie CA209205 fortfarande pågick vid den interimsanalys som ligger till grund för godkännandet av indikationen.

I studien CA209205 hade 37 patienter inte svarat på föregående behandling med brentuximabvedotin. Hos dessa 37 patienter gav behandling med nivolumab en objektiv responsfrekvens (CR + PR) på 59,5 %.

 Tabell I.

Säkerhet

Säkerhetsprofilen hos patienter med cHL som behandlades med nivolumab var i stora drag densamma som den som observerats för tidigare godkända indikationer. Baserat på data från alla registreringsstudier med nivolumab som monoterapi var de vanligast förekommande negativa effekterna (De angivna, totala frekvenserna av negativa effekter kan spegla såväl läkemedelsrelaterade biverkningar som sjukdomsrelaterade effekter.) trötthet (32 %), hudutslag (18 %), klåda (13 %), diarré (13 %) och illamående (13 %). Infusionsrelaterade reaktioner sågs hos 5 % av patienterna. Majoriteten av effekterna var milda till måttliga (CTCAE grad 1 eller 2).

Nivolumab är associerat med immunrelaterade biverkningar. Exempel på observerade biverkningar som bedömts kunna vara immunrelaterade är pneumonit och interstitiell lungsjukdom, diarré, kolit och ökad avföringsfrekvens, onormala leverfunktionsvärden, nefrit och nedsatt njurfunktion, sköldkörtelrubbning (inklusive hypotyreos och hypertyreos), samt hudutslag. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom och symtomatisk interstitiell lungsjukdom exkluderades från de aktuella studierna. I frånvaro av data ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer, och först efter noggrant övervägande av den möjliga nyttan och den eventuella risken för den enskilda individen.

Vid en tidig uppföljning av 17 patienter med cHL som genomgick allogen stamcellstransplantation efter svar på nivolumab sågs ett högre antal fall av akut graft‑versus‑host disease (GVHD) och transplantationsrelaterad dödlighet än förväntat baserat på jämförelse med historiska data. Akut GVHD av grad 3 eller 4 rapporterades hos 5 av 17 patienter (29 %) och akut GVHD av okänd grad hos två patienter (1 %). Tiden från transplantation till akut GVHD, grad 3–4 eller av okänd grad, varierade mellan 14 dagar (hyperakut GVHD) och 162 dagar. Sex av 17 patienter (35 %) dog till följd av komplikationer av allogen stamcellstransplantation efter nivolumabbehandling. Vid en senare uppföljning fanns data från ytterligare 23 patienter med cHL som genomgått allogen stamcells­transplantation efter exponering för nivolumab. I det totala datasetet (40 patienter) sågs inte någon tydligt högre frekvens än förväntat av transplantationsrelaterade komplikationer, och inga nya transplantationsrelaterade dödsfall eller fall av hyperakut GVHD rapporterades. Det initiala datasetet på 17 patienter ansågs vara för litet och uppföljningstiden för de ytterligare 23 patienterna (median 41 dagar) ansågs vid godkännandet av indikationen vara för kort för att definitiva slutsatser skulle kunna dras. En registerstudie ska genomföras för att ytterligare utvärdera om behandling med nivolumab kan öka risken för transplantationsrelaterade komplikationer vid en efterföljande allogen stamcellstransplantation.

Äldre patienter: Data för patienter 65 år eller äldre med klassiskt Hodgkins lymfom är i nuläget alltför begränsade för att tillåta några slutsatser för denna population.

Läkemedelsverkets värdering

Nivolumab utgör ett värdefullt tillskott till de annars begränsade behandlingsalternativen för patienter med recidiverande eller refraktärt cHL som tidigare genomgått autolog stamcellstransplantation och behandling med brentuximabvedotin. Vid tiden för godkännandet gick det inte att säkert avgöra om behandling med nivolumab ökar risken för transplantationsrelaterade komplikationer vid efterföljande allogen stamcellstransplantation.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:

Studie CA209205 (Data från Cohort B, patienter behandlade med brentuximab vedotin): Non-comparative, multi-cohort, single-arm, open-label Phase 2 study of nivolumab (BMS-936558) in Classical Hodgkin Lymphoma (cHL) subjects after failure of autologous stem cell transplant (ASCT) – Interim Clinical study report February 5, 2016.

Studie CA209039: A phase 1 dose escalation study to investigate the safety, pharmacokinetics, immunoregulatory activity, and preliminary antitumor activity of anti-programmed-death 1 (PD-1) antibody (nivolumab, BMS-936558) and the combinations of nivolumab and ipilimumab or nivolumab and lirilumab in subjects with relapsed of refractory hematologic malignancy – Interim Clinical study report January 15 2016.

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).

 

 
 

Opdivo (nivolumab)

ATC-kod:
L01XC17
Läkemedelsform, styrka:
Koncentrat till infusionsvätska, lösning, 10 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Ombud:
Bristol-Myers Squibb AB
Datum för första godkännandet:
1 juni 2015
Datum för godkännande av ny indikation:
22 november 2016
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum:
16 juni 2017
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2017;28(3). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies