Otezla (apremilast)

Otezla (apremilast) är en hämmare av fosfodiesteras 4 (PDE4) som leder till en nedreglering av proinflammatoriska cytokiner som anses ha betydelse för hud och ledbesvär vid psoriasissjukdom. Apremilast är det första läkemedlet med denna verkningsmekanism för behandling av psoriasisartrit och plackpsoriasis. Läkemedlet intas oralt.

Indikation, dosering

Psoriasisartrit

Otezla är, ensamt eller i kombination med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), avsett för behandling av aktiv psoriasisartrit (PsA) hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare DMARD-behandling.

Psoriasis

Otezla är avsett för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot eller är intoleranta mot annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och ultraviolett A-ljus (PUVA).

Rekommenderad dos är 30 mg två gånger dagligen med initial upptitrering enligt schema under 5 dagar. Då störst effekt uppnås de 24 första veckorna bör behandlingen därefter omprövas om önskad förbättring ej uppnåtts. Det råder begränsad erfarenhet av långtidsbehandling längre än 12 månader.

Behandling ska initieras av specialister med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis eller psoriasisartrit.

Bakgrund

Apremilast är en hämmare av fosfodiesteras 4 (PDE4) och påverkar mediatorer som är involverade i normala inflammatoriska och immunologiska processer. Detta leder till en nedreglering av proinflammatoriska cytokiner som anses ha betydelse för hud och ledbesvär vid psoriasissjukdom. Apremilast är det första läkemedlet med denna verkningsmekanism för behandling av psoriasisartrit och plackpsoriasis. Produkten ges peroralt.

Verkningsmekanism, farmakodynamik

Genom apremilasts PDE4-hämning ökar intracellulära cykliskt AMP (cAMP) nivåer vilket nedreglerar det inflammatoriska svaret via modulering av uttrycket för tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin (IL)-23, IL-17, och andra proinflammatoriska cytokiner som visats vara delaktiga i psoriasisartrit och plackpsoriasis. Behandling med apremilast medför också effekter i psoriasispåverkad hud, såsom minskad epidermal tjocklek, minskad infiltration av inflammatoriska celler och påverkan på biomarkörer som kan kopplas till psoriasis.

Farmakokinetik

Apremilast uppvisar en absolut oral biotillgänglighet på cirka 73 %, metaboliseras i stor utsträckning med en terminal elimineringshalveringstid på cirka 9 timmar och utsöndras både i urin och avföring. Resultat av farmakokinetik-analyser talar för att doskorrigeringar inte är nödvändiga avseende ålder, kroppsvikt eller kön. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion ska dock dosen av Otezla reduceras till 30 mg en gång dagligen. Interaktion mellan apremilast och starka inducerare av CYP3A4-enzym (till exempel rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört) har påvisats och dessa rekommenderas därför inte att användas tillsammans då det kan leda till minskat kliniskt svar för apremilast.

Effekt

Psoriasisartrit (PsA)

Apremilasts effekt och säkerhet vid aktiv psoriasisartrit (≥ 3 svullna leder och ≥ 3 ömma leder) trots tidigare behandling med småmolekylära eller biologiska DMARDs, utvärderades i fyra randomiserade, dubbel-blinda, placebokontrollerade fas-III studier (studie 1-4) på vuxna patienter. Ingen av studierna inkluderade en aktiv jämförelse. De pivotala studierna 1- 3 som inkluderade 1493 randomiserade och behandlade individer (496 placebo, 997 apremilast) hade likartad design och utvärderade apremilast som monoterapi eller i kombination med små-molekylära-DMARDs (metotrexat, sulfasalazin eller leflunomid) medan studie 4 utvärderade apremilast som monoterapi enbart. I studie 3 krävdes även en psoriatisk hudlesion (minst 2 cm i diameter). Primärt effektmått var andelen patienter i respektive dosgrupp som uppnådde ACR 20 svar definierat som minst 20 % -ig förbättring relativt utgångsvärdet avseende TJC (Tender Joint Count) och SJC (Swollen Joint Count) såväl som minst 20 % -ig förbättring av minst 3 av 5 följande komponenter: HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index), Patient's (subject's) global assessment of disease activity (PGA), Subject's assessment of pain, Evaluator's (physician's) global assessment of disease activity (EGA, ), C-reactive protein (CRP). ACR=American College of Rheumatology. Se även fotnot under tabell 1.

Studiedesign

De tre pivotala studierna (1-3) bestod av 3 behandlingsfaser:

1/ En randomiserad dubbel-blind och placebokontrollerad period om 24 veckor. Behandling med apremilast 20 mg x 2 eller 30 mg x 2 eller placebo gavs först under 16 veckor. Det primära syftet med alla fas- III studier var att utvärdera effekten avseende artritsymtom efter dessa 16 veckors behandling. Därefter fick de patienter vars ömma och svullna leder hade förbättrats med minst 20 % enligt ovan fortsätta med samma dos apremilast som de randomiserats till initialt. De placebobehandlade patienter vars ömma och svullna leder inte hade förbättrats med minst 20 % re-randomiserades blindat 1:1 till att få antingen apremilast 20 mg två gånger dagligen eller 30 mg två gånger dagligen.

2/ En randomiserad, dubbel-blind period om minst 28 veckor med aktiv behandling enligt ovan.

3/ En öppen period för att studera säkerhet upp till 4 års tid med aktiv behandling enligt ovan.

 Tabell I.

Det poolade resultatet i ovanstående studier av det primära effektmåttet ACR 20 % efter 16 veckor var 32 %, 37 % och 19 % av patienterna i respektive grupper behandlade med 20 mg x 2, 30 mg x 2 och placebo.

Sekundära effektmått

Ett flertal sekundära effektmått utvärderades, inklusive ACR 50/70 där ACR svar definierades som minst 50/70 % -ig förbättring relativt utgångsvärdet av ledstatus enligt ovan, efter 24 respektive 52 veckors behandling, varav inte alla redovisas här. Antalet patienter som uppnådde ACR 20 ökade generellt mellan vecka 24 och vecka 52 för de patienter som initialt randomiserades till apremilastbehandling. I Figur 1 redovisas den andel av patienter som uppnådde ACR 20/50/70 till och med vecka 52 av de 497 patienter som erhöll apremilast 30 mg x 2 i den sammanlagda analysen för studie 1-3 (*NRI).

 Figur 1.

Statistiskt signifikant större förbättring avseende smärta (Subject's Assessment of Pain Score) jämfört med placebo sågs vecka 16 i studie 1 respektive studie 3, hos de patienter som fick apremilast 30 mg x 2. Dessa förbättringar kvarstod vid vecka 24.

Då sammantagna resultatet av studierna 1-3 pekade på ett fördelaktigare dos-effektsvar av apremilast 30 mg x 2 jämfört med apremilast 20 mg x 2, rekommenderas 30 mg x 2 som behandlingsdos.

De svar som observerades i gruppen som behandlades med apremilast var likartade hos de patienter som fick respektive inte fick samtidiga DMARDs, inklusive methotrexate (MTX). Likartade ACR-svar observerades hos patienter med symmetrisk polyartikulär artrit, asymmetrisk oligoartrit och övervägande DIP (distala interfalangealleder)-ledsartriter. Antalet patienter med subtyperna mutilerande artrit och övervägande spondylit var för litet för att möjliggöra meningsfull utvärdering.

Studie 4 var en randomiserad dubbel-blind, placebo-kontrollerad fas III studie med parallella grupper där effekt och säkerhet utvärderades av ovanstående två doser apremilast hos patienter med aktiv psoriasis artrit som inte tidigare exponerats för DMARDs. Resultaten visade på större andelar apremilastbehandlade patienter som uppnådde ACR 20 efter 16 veckor jämfört med placebo (31 % för apremilast 30 mg x 2 och 28.0 % för apremilast 20 mg x 2 jämfört med 16 % för placebo) och utfallet stödde resultaten av de tre pivotala studierna (1-3).

Plackpsoriasis

Apremilasts effekt och säkerhet vid plackpsoriasis har utvärderats i två pivotala randomiserade, dubbel-blinda, placebokontrollerade fas III-studier med likartad design på patienter med måttlig till svår plack psoriasis. Apremilast doserat 30 mg x 2 utvärderades som monoterapi hos patienter med måttlig till svår plack psoriasis. Ingen av studierna inkluderade en aktiv jämförelse.

Studiedesign

De båda studierna bestod av 4 behandlingsfaser:

1/ Apremilast 30 mg x 2 eller placebo i 16 veckor, randomiserad, dubbel-blind

2/ Apremilast 30 mg x 2 till alla patienter vecka 16-32, dubbel-blind

3/ Utsättningsfas vecka 32-52, randomiserad dubbel-blind. I denna fas re-randomiserades de patienter som ursprungligen fått apremilast och som uppnått minst 75 % reduktion av sin PASI-poäng (studie 5) (PASI-75, se nedan) eller 50 % reduktion av sin PASI-poäng (PASI-50) (studie 6) vid vecka 32 till att få antingen placebo eller apremilast 30 mg x 2. De patienter som inte uppnått eller förlorat det avsedda PASI-svaret vid vecka 32, eller som initialt randomiserats till att få placebo, kvarstod på apremilast till vecka 52.

4/ efter vecka 52 en 208 veckors öppen längre säkerhetsstudie.

Sammanlagt 1 257 patienter inkluderades i de två studierna. Ingångskriterier för psoriasisengagemang i båda studierna var: ≥ 10 % av kroppsytan (BSA); Psoriasis Area Severity (PASI, ett mått på psoriasis svårighetsgrad och utbredning) score ≥ 12; läkarens statiska totala bedömning (sPGA score) ≥ 3 (måttlig eller svårare) samt att patienterna var aktuella för systemisk behandling och/eller fototerapi.

I båda studierna var det primära effektmåttet andelen patienter som uppnådde PASI-75 vid vecka 16. Det viktigaste sekundära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde PGA-poängen 0 eller 1 vid vecka 16. Ett flertal andra sekundära effektmått för att mäta utfall på klåda, livskvalité, och specifika psoriasislokalisationer såsom naglar, hårbotten och palmoplantart, användes också i studierna men redovisas inte i detalj här. I studie 5 blev de patienter som initialt randomiserats till apremilast 30 mg x 2 och uppnådde PASI-75 svar, re-randomiserade vid vecka 32 till antingen apremilast 30 mg x 2 eller placebo för att utvärdera tid till förlust av PASI-75 svar. De patienter som re-randomiserats till placebo och förlorade sitt PASi-75 svar återinsattes på apremilast 30 mg x 2.

I studie 6 blev de patienter som initialt randomiserats till apremilast 30 mg x 2 och uppnådde PASI-50 svar re-randomiserade vid vecka 32 till antingen apremilast 30 mg x 2 eller placebo för att utvärdera tid till förlust av PASI-50 svar. De patienter som re-randomiserats till placebo och förlorade 50 % av vecka 32 PASI svar återinsattes på apremilast 30 mg x 2.

Lågpotenta topikala kortikosteroider i ansikte, armhålor och ljumskar, schampo innehållande stenkolstjära och/eller hårbottenpreparat innehållande salicylsyra tilläts i alla studierna och de patienter som vid vecka 32 inte uppnådde ett PASI-75- svar (studie 1) eller ett PASI-50-svar (studie 2) fick även använda andra topikala psoriasisbehandlingar och/eller fototerapi förutom behandlingen med apremilast 30 mg.

Resultat för det primära och viktigaste sekundära effektmåttet i studie 5 och 6-ses i tabell II. 

 Tabell II.

Apremilast uppvisade behandlingsnytta vid flera manifestationer av psoriasis, inklusive klåda, nagelsjukdom, hårbottenengagemang och livskvalitetsmått. Svaret på apremilast var snabbt, med signifikant större förbättringar av tecken och symtom på psoriasis, inklusive PASI, hudbesvär/smärta och klåda, jämfört med placebo vid vecka 2. I allmänhet bibehölls PASI-svar till och med vecka 32 det vill säga fram till och med utsättningsperioden i studierna.

Mediantiden för förlust av PASI-75 var 5 veckor för de patienter som erhöll 30 mg x 2 fram till och med vecka 32 och sedan re-randomiserades till placebo och 18 veckor för det patienter som erhållit apremilast 30 mg x 2 fram tom vecka 32 och sedan re-randomiserades till fortsatt behandling med apremilast 30 mg x 2.

Mediantiden för förlust av PASI-50 var 12 veckor för de patienter som erhöll 30 mg x 2 fram tom vecka 32 och sedan re-randomiserades till placebo och 22 veckor för de patienter som erhållit apremilast 30 mg x 2 fram till och med vecka 32 och sedan re-randomiserades till fortsatt behandling med apremilast 30 mg x 2.

I studie 5 hade cirka 61 % av de patienter som re-randomiserades till att få apremilast vid vecka 32 ett PASI-75-svar vid vecka 52. I studie 6 hade cirka 80 % av de patienter som re-randomiserades till att få apremilast vid vecka 32 ett PASI-50-svar vid vecka 52.

Sammanfattningsvis så har behandling med apremilast i dosering 30 mg x 2 av aktiv psoriasiartrit respektive placksporiasis i de sex ovan beskrivna fas III studierna med respektive design, visat på en statistiskt säkerställd bättre effekt jämfört med placebo. Det poolade resultatet av de tre pivotala studierna vid psoriasisartrit visade att effektskillnaden mot placebo efter 16 veckor var störst med andel ACR 20 18 % för apremilast i doseringen 30 mg x 2 jämfört med 13 % för den lägre doseringen apremilast 20 mg x 2. Den högre doseringen rekommenderas därför. Data tyder på att effekt kvarstår vid vecka 52 då 375 (75 %) av de patienter som initialt randomiserades till att få apremilast 30 mg x 2 då fortfarande stod kvar på denna behandling med ett ACR 20 svar på 57 %. Det poolade resultaten av de två pivotala studierna vid plackpsoriasis uppvisade en effektfördel på 26 % efter 16 veckor med andel PASI 75 % för apremilast i doseringen 30 mg x 2 jämfört med placebo. I båda studierna förblev den genomsnittliga, procentuella förbättringen av PASI från studiestart stabil under den randomiserade utsättningsfasen hos patienter som re-randomiserades till att få apremilast vid vecka 32.

Säkerhet

Säkerhetsprofilen var vid godkännandet väl karakteriserad och säkerhetsdatabasen baserades huvudsakligen på de mer än 4000 individer med måttlig till svår plackpsoriasis eller aktiv psoriasisartrit som inkluderats i kliniska studierna. Huvudsakligt underlag för bedömning av biverkningsförekomst baserades vid godkännandet på de sex fas - III placebokontrollerade studierna av psoriasisartrit respektive plackpsoriasis. I dessa ingick 3129 patienter som behandlats med apremilast i doserna 20 mg x 2 eller 30 mg x 2. Av dessa hade totalt 1631 individer behandlats i åtminstone 52 veckor. Biverkningsmönstret var likartat i psoriasisartrit och plackpsoriasisstudierna. De vanligaste rapporterade biverkningarna var störningar i mag-tarmkanalen, däribland diarré (16 %) och illamående (14 %). Dessa mag-tarm biverkningar var huvudsakligen av lindrig till måttlig svårighetsgrad (0,3 % av fallen av diarré och 0,3 % av fallen av illamående rapporterades dock som allvarliga) och uppstod vanligtvis inom de första två behandlingsveckorna för att därefter i regel klinga av inom fyra veckor. De övriga vanligaste rapporterade biverkningarna var övre luftvägsinfektioner (8 %) huvudvärk (8 %) och spänningshuvudvärk (7 %). De flesta biverkningar ansågs vara av lindrig eller måttlig svårighetsgrad. Under den placebo-kontrollerade perioden i fas III studierna noterades även fler mag-tarmblödningar i patientgruppen som behandlades med apremilast jämfört med placebogruppen även om det totala antalet var lågt. Efter godkännandet av apremilast gjordes en ny genomgång av dessa biverkningar och de bedömdes som mindre vanliga.

Viktminskning noterades under de kliniska studierna och patienter som är underviktiga när behandlingen påbörjas rekommenderas få vikten kontrollerad regelbundet. Den genomsnittliga observerade viktförlusten hos patienter som behandlades i upp till 52 veckor med apremilast var 2 kg och 6 % av dessa patienter hade en observerad viktförlust som var större än 10 %. Totalt 0,1 % av de patienter som behandlades med apremilast avbröt behandlingen på grund av denna biverkning.

Depression rapporterades oftare hos apremilastbehandlade patienter jämfört med placebogruppen i fas III studierna av plackpsoriasis. Baserat på en uppföljande kumulativ genomgång av spontanrapporterade fall efter godkännandet, bedömdes förekomsten av biverkningar som depression och suicidala tankar och beteenden som vanliga och data talar för ett orsakssamband. Riskerna och nyttan med att inleda eller fortsätta en behandling med apremilast ska noga beaktas hos patienter som beskriver tidigare eller pågående psykiska symtom eller om samtidig behandling med andra läkemedel som kan orsaka psykiska biverkningar planeras.

Genomgången av samlade säkerhetsdata vid godkännandet fann inget stöd för en ökad risk för svåra infektioner inklusive opportunistiska infektioner vid behandling med apremilast.

Överkänslighetsreaktioner är mindre vanligt förekommande.

Fynd i prekliniska studier visade på en dosrelaterad ökning av aborter hos apa vid doser ≥ 1,4 gånger klinisk exponering. I studier på mus med höga doser apremilast (300 mg/kg/dag) sågs tecken på maternell toxicitet och påverkan på ungarna i form av minskad vikt och livsduglighet under den första veckan av den postnatala perioden. Mot bakgrund av detta är graviditet kontraindicerat vid behandling med apremilast och graviditet ska uteslutas innan behandling påbörjas. Kvinnor i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod för att förhindra graviditet under behandling. Apremilast bör inte användas under amning.

Säkerhetsprofilen vid långtidsanvändning följs i uppföljningsstudier.

Läkemedelsverkets värdering

Otezla har uppvisat effekt både på plaque-psoriasis och psoriasisartrit. Effektstorleken bedöms som måttlig. En fördel är att det ges oralt. Preparatet bedöms vara ett tillskott som andrahandsval till den systemiska terapiarsenalen vid måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna patienter, och ett intressant andrahandsalternativ vid behandling av aktiv psoriasisartrit.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Litteratur

  1. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu)
  2. Produktresumé Otezla 2016-12-08
  3. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.

 

 

 
 

Otezla (apremilast)

ATC-kod:
L04AA32
Läkemedelsform, styrka:
Filmdragerade tabletter 10 mg + 20 mg + 30 mg (startförpackning), 30 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Celgene Europe Ltd.
Datum för godkännande av den aktuella indikationen:
2015-01-15
Godkännandeprocedur:
Central
Monografins publiceringsdatum:
2017-07-05
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2017;28(4). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies