Penthrox (metoxifluran)

Penthrox är en inhalationsgas (metoxifluran) som skall administreras av patienten själv under överinseende av sjukvårdspersonal för behandling vid måttlig till svår smärta vid trauma. Doseringen är en 3 ml flaska som en engångsdos, administrerad med den medföljande inhalatorn. Smärtlindring inträffar snabbt och uppkommer efter 6-10 inhalationer. En betydelsefull skillnad mellan metoxifluran och andra inhalationsanestetika är att metoxifluran vid sub-anestetiska doser har en smärtlindrande effekt till synes utan risk för njurtoxicitet. Verkningsmekanismen bakom den smärtlindrande effekten är okänd.

Indikation och dosering

Penthrox är indicerad för akut lindring av måttlig till svår smärta vid trauma och associerad smärta hos vuxna patienter som är vid medvetande. Penthrox ska självadministreras via inhalering med hjälp av den medföljande Penthrox-inhalatorn under övervakning av en person utbildad i dess administrering såsom läkare, sjuksköterska eller ambulanspersonal.

Doseringen är en 3 ml flaska som en engångsdos, administrerad med den medföljande inhalatorn. En andra flaska ska endast användas vid behov.

Smärtlindring inträffar snabbt och uppkommer efter 6-10 inhalationer. Patienter ska instrueras att inhalera intermittent för att uppnå adekvat smärtlindring. Patienter kan bedöma sina egen smärtnivå och titrera den mängd av Penthrox som ska inhaleras för adekvat smärtkontroll. Kontinuerlig inhalation av en 3 ml flaska ger smärtlindring i upp till 25-30 minuter.

Se produktinformationen för fullständig information.

Bakgrund

Penthrox är en inhalationsgas (metoxifluran) som skall administreras av patienten själv under överinseende av sjukvårdspersonal för behandling vid måttlig till svår smärta vid trauma. Penthrox är även tillämpligt inom ambulanssjukvården.

Metoxifluran är ett fluorinerat kolväte som användes på 1960-talet som ett narkosmedel. Vid denna användning krävdes större doser (40-60 ml) än de som nu är aktuella för smärtlindring. Användningen av metoxifluran som narkosmedel visade sig vara förknippad med njurtoxicitet, vilket ledde till att användningen av metoxifluran som narkosmedel upphörde. En betydelsefull skillnad mellan metoxifluran och andra inhalationsanestetika är att metoxifluran vid sub-anestetiska doser har en smärtlindrande effekt till synes utan risk för njurtoxicitet. Verkningsmekanismen bakom den smärtlindrande effekten är okänd.

Effekt

Effekten av metoxifluran har i huvudsak studerats i studie MEOF-001. Stödjande data som låg till grund för godkännandet härrör från studie 06-61.

Studie MEOF-001

I en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, multi-centerstudie behandlades akut smärta hos patienter med mindre trauma på en akutmottagning. Patienternas skador bestod av bl a frakturer (20 %) och öppna sår, brännskador och dislokationer (74 %). Trehundra patienter, samtliga över 12 år gamla och med en skattad smärtnivå mellan 4 och 7 på en tiogradig skala, inkluderades i studien. Hundrafyrtionio patienter fick 3 ml metoxifluran administrerat via en Penthrox-inhalator, 149 patienter fick 5 ml placebo (koksaltlösning). Medelåldern i den behandlade gruppen var 29 år, 57 % var män och 32 % var mellan 12-17 år gamla. Den demografiska sammansättningen var likartad för den behandlade gruppen jämfört med placebogruppen. Vid otillräcklig smärtlindrande effekt av studieläkemedlet gavs intravenös, intranasal eller oral opioid, samt paracetamol.

Det primära utfallsmåttet var förändring i smärtintensitet (enligt VAS) före behandling jämfört med 5, 10, 15 och 20 minuter efter administrering av metoxifluran, i förhållande till med placebo. Sekundära utfallsmått var användning av annan smärtlindring inom 20 minuter efter administrering av metoxifluran, tid till första upplevda smärtlindring och antal inhalationer till första upplevda smärtlindring.

Den genomsnittliga smärtskattningen enligt VAS före behandling var likartade i gruppen som fick metoxifluran (65) och placebo (64). Den genomsnittliga minskningen av den skattade smärtintensiteten 5, 10, 15 och 20 minuter efter administrering var större för metoxiflurangruppen (-23, -29, -34 respektive -35) jämfört med placebogruppen (-11, -15, -16 respektive -19). Den sammantagna uppskattade behandlingseffekten jämfört med placebo var lägre för tonåringar jämfört med vuxna, -9.9 respektive -18.5.

Två patienter (1 %) som fick metoxifluran behövde annan smärtlindring inom 20 minuter efter administrering av metoxifluran, jämfört med 25 patienter (17 %) i placebogruppen. Mediantiden till första upplevda smärtlindring för metoxiflurangruppen var 4 minuter (95 % KI: 2 till 5), jämfört med 10 minuter (95 % KI: 5 till 12) för placebogruppen. I metoxiflurangruppen upplevde 85 % av patienterna sin första smärtlindring efter 1-10 inhalationer, medan motsvarande andel för placebogruppen var 51 %.

I tabell I redovisas andelen patienter (antal och i procent) som svarade på behandlingen vid olika tidpunkter, visat som procentuell minskning i smärtintensitet enligt VAS, jämfört med före behandling. 

 Tabell I.

Studie 06-61

Effekt och säkerhet av metoxifluran studerades även i samband med benmärgsbiopsi i studie 06-61, en randomiserad, dubbelblind, singelcenter och placebokontrollerad studie i patienter över 18 år gamla. Resultaten från denna studie bidrog främst till säkerhetsutvärderingen av metoxifluran.

Säkerhet

De vanligaste biverkningarna vid behandling med metoxifluran var yrsel, trötthet och dåsighet. Dessa effekter påverkade inte patientens möjlighet att hålla fria luftvägar.

Vid tidigare användning av högre doser metoxifluran vid anestesi, orsakar oorganiska fluoridjoner (metaboliter av metoxifluran) njurtoxicitet, framför allt när serumkoncentrationen av dessa överstiger 40 mikromol/l. Vid engångsdos på 3 ml metoxifluran erhålls serumnivåer av oorganiska fluoridjoner under 10 mikromol/l. Med den nu godkända doseringen av metoxifluran för smärtlindring har ingen njurtoxicitet dokumenterats. Metoxifluran skall ändå användas med försiktighet till patienter med känd njursjukdom, och till äldre.

Metabolismen av metoxifluran medieras av CYP 450-enzymer, särskilt CYP 2E1 och i viss utsträckning CYP 2A6. Risk för njurtoxicitet orsakad av oorganiska fluoridjoner ökar möjligen om metaboliseringshastigheten av metoxifluran höjs. Substanser eller läkemedel som inducerar leverenzymen CYP 2E1 och CYP 2A6 (t.ex. alkohol, isoniazid, fenobarbital eller rifampicin) bör därför inte användas samtidigt med metoxifluran.

Kombination av metoxifluran och antibiotika med känd njurtoxisk potential (t ex tetracyklin, gentamycin, kolistin, polymyxin B och amfotericin B) bör undvikas då det kan finnas risk för en additiv effekt avseende njurtoxicitet. Anestesi med sevofluran efter smärtlindring med metoxifluran bör även det undvikas, eftersom sevofluran ökar fluroidnivåerna i serum.

Metoxifluran metaboliseras i levern varför Penthrox inte skall användas av patienter med nedsatt leverfunktion, eller av patienter som tidigare har visat tecken på leverskada efter användning av metoxifluran eller annat anestesimedel med halogenerade kolväten.

Metoxifluran anses inte vara mutagent, karcinogent eller teratogent. I djurstudier såg man fördröjd fosterutveckling (nedsatt kroppsvikt och minskad benbildning) efter upprepad administrering. Då Penthrox är avsett för administrering vid enstaka tillfälle, anses risken för människa vid exponering under graviditet vara mycket liten.

För att minska sjukvårdspersonalens exponering för metoxifluran skall Penthrox-inhalatorn alltid användas tillsammans med Pentoxbehållaren som innehållande aktivt kol vilket adsorberar utandat metoxifluran.

Fall med missbruk av metoxifluran har beskrivits. Då Penthrox tillhandahålls i en mindre mängd (3 ml) i ett slutet system med säkerhetsförsegling och endast skall administreras under kontrollerade former under överinseende av utbildad personal, bedöms missbrukspotentialen som låg.

Läkemedelsverkets värdering

Metoxifluran, i lägre doser än de som tidigare använts för anestesi, ger en kliniskt relevant grad av smärtlindring vid måttlig till svår smärta hos vuxna traumapatienter. De vanligaste biverkningarna vid behandlingstillfället var yrsel, trötthet och dåsighet. Vid den nu godkända doseringen ser man inte de sedan tidigare välkända njurtoxiska effekterna. Även om fall av missbruk av metoxifluran har beskrivits, bedöms för Penthrox missbrukspotentialen vara låg.

Eftersom Penthrox självadministreras av patienten via inhalation krävs inte intravenös infart. Penthrox kan därför vara ett värdefullt komplement vid akut behandling av måttlig till svår smärta i samband med trauma.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier ligger huvudsakligen till grund för godkännandet:

Coffey F, Wright J et al. STOP!: a randomised, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of methoxyflurane for the treatment of acute pain. Emerg Med J. 2014 Aug; 31(8):613-8. doi: 10.1136/emermed-2013-202909. Epub 2014 Apr 17. (Även omnämnd som studie MEOF-001).

Stödjande data:

Spruyt O, Westerman D, Milner A, et al. A randomised, double-blind, placebo- controlled study to assess the safety and efficacy of methoxyflurane for procedural pain of a bone marrow biopsy. BMJ Supportive & Palliative Care Published Online First: 9 June 2013. doi:10.1136/bmjspcare-2013-000447. (Även omnämnd som studie 06-61).

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR).

 
 

Penthrox (metoxifluran)

ATC-kod:
N02BG09
Läkemedelsform, styrka:
99,9%, 3 ml, inhalationsånga, vätska
Innehavare av godkännande för försäljning: 
Mundipharma AB
Datum för godkännande: 
22 mars 2018
Godkännandeprocedur: 
Decentral procedur
Monografins publiceringsdatum: 
10 december 2018

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies