Prevymis (letermovir)

PREVYMIS med den verksamma substansen letermovir, är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hos vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Letermovir hämmar DNA-terminaskomplexet hos CMV och påverkar formationen av virusgenomet och interfererar med virionernas mognad.

Indikation och dosering

PREVYMIS är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hos vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Officiella riktlinjer för korrekt användning av virushämmande medel bör beaktas.

Det går att växla mellan PREVYMIS tabletter och koncentrat till infusionsvätska, lösning om läkaren anser att så är lämpligt, utan att dosjustering behövs.

Rekommenderad dos av PREVYMIS är 480 mg en gång dagligen.

PREVYMIS ska påbörjas efter HSCT. PREVYMIS kan påbörjas på transplantationsdagen och inte senare än 28 dagar efter transplantation. PREVYMIS kan påbörjas före eller efter engraftment. Profylax med PREVYMIS ska fortsätta i 100 dagar efter transplantation.

Säkerheten och effekten vid användning av letermovir i mer än 100 dagar har inte studerats i kliniska studier. Förlängd profylaktisk behandling med letermovir i mer än 100 dagar efter transplantation, kan vara av nytta för vissa patienter som har hög risk för sen reaktivering av CMV (se produktresumé avsnitt 5.1). Profylaktisk användning av letermovir i mer än 100 dagar kräver en noggrann bedömning av nytta-riskförhållandet.

Dosjustering

Om PREVYMIS administreras samtidigt som ciklosporin ska dosen PREVYMIS minskas till 240 mg en gång dagligen (se Produktresumé avsnitt 4.5 och 5.2).

  • Om ciklosporin sätts in efter att behandling med PREVYMIS inletts ska nästa dos av PREVYMIS minskas till 240 mg en gång dagligen.
  • Om ciklosporin sätts ut efter att behandling med PREVYMIS inletts ska nästa dos av PREVYMIS ökas till 480 mg en gång dagligen.
  • Om behandlingen med ciklosporin avbryts tillfälligt på grund av höga nivåer av ciklosporin behövs ingen dosjustering av PREVYMIS.

För fullständig information om dosering, se produktresumé.

Bakgrund

Humant cytomegalovirus (hCMV, härefter benämnt CMV) är ett DNA-virus tillhörande betaherpesvirusgruppen som infekterar cirka 80 % av den svenska populationen. Förekommande smittvägar inkluderar överföring via saliv, amning, sexuella kontakter, blodprodukter och transplantation. Hos immunkompetetenta individer kan primärinfektion ge subklinisk eller mononukleos-liknande bild, varefter infektionen vanligtvis begränsas av immunförsvaret och etablerar latens i hematopoetiska progenitorceller och monocyter. Hos patienter med nedsatt immunförsvar, exempelvis vid iatrogen immunsuppression efter HSCT eller transplantation av solida organ, kan CMV reaktiveras och ge upphov till allvarlig och ibland livshotande sjukdom både genom organspecifika engagemang och via virusets immunologiska effekter.

Nuvarande förstahandsalternativ för att förhindra och behandla CMV-associerad sjukdom utgörs av guanosinanalogen ganciklovir, och dess prodrug valganciklovir, som hämmar CMV DNA-polymeras. Eftersom biverkningsprofilen hos dessa substanser innefattar myelotoxicitet så har allmän profylax ansetts mindre lämpligt för de flesta vuxna patienter som genomgår HSCT. Klinisk praxis har istället varit pre-emptiv terapi (PET) som innebär att CMV DNA i plasma monitoreras regelbundet och behandling påbörjas om DNA-nivåerna överstiger ett lokalt definierat tröskelvärde, innan kliniska symptom hunnit uppstå.

Letermovir tillför en ny verkningsmekanism till gruppen av CMV-aktiva läkemedel genom att hämma DNA-terminaskomplexet hos CMV. En relativt gynnsam biverkningsprofil medger att letermovir kan ges profylaktiskt till patienter med kliniskt relevant risk för CMV-reaktivering.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen letermovir är ett kinazolin-derivat (strukturformel, se figur 1). I Prevymis föreligger letermovir som fri bas i amorf form. Substansen är svårlöslig i vatten vid neutrala pH-värden men har ökad löslighet vid pH < 4 och pH > 7. Letermovir har ett asymmetriskt kol och föreligger i de aktuella beredningarna som en ren stereoisomer (S-konfiguration).

Figur 1. Strukturformel för letermovir.

Strukturformel för letermovir.

Verkningsmekanism och farmakodynamik

Letermovir hämmar DNA-terminaskomplexet (UL56, UL89 och UL51) hos CMV, vilket är involverat i klyvning och paketering av nyproducerat viralt DNA. Detta påverkar formationen av virusgenomet och interfererar med virionernas mognad. Letermovir interagerar i virusets livscykel nedströms om DNA-syntesen. Monitorering av CMV-DNA i plasma skulle därför hypotetiskt kunna medföra en underskattning av den antivirala effekten, men i avsaknad av bättre assays för att uppskatta letermovirs antivirala effekt finns inga data till stöd för att frångå nuvarande kriterier för när PET ska initieras. Effekten av samtidig behandling med letermovir och ganciklovir är ej känd.

In vitro-modeller med CMV-permissiva celler under letermovir-tryck har kunnat påvisa resistensutveckling huvudsakligen via substitutioner i UL56-genen, även om resistensassocierade varianter beskrivits även i övriga delar av terminaskomplexet. Alla UL56-mutationer som visats påverka känsligheten för letermovir återfinns i en region mellan aminosyrapositioner 231 till 369. Risken för resistensutveckling vid klinisk användning av letermovir är ännu inte klarlagd. I de kliniska studierna har enstaka patienter som uppfyllt kriterierna för virologiskt genombrott uppvisat substitution V236M i UL56. Detta är en kliniskt relevant resistensmutation som sänker känsligheten för letermovir med en faktor 20.

Korsresistens mot CMV-polymerashämmare såsom ganciklovir, cidofovir och foskarnet förväntas inte. Utifrån genetiska jämförelser av CMV UL56 med motsvarande gener hos övriga humana herpesvirus, så förväntas heller ingen effekt mot dessa.

Farmakokinetik

Letermovir elimineras oförändrat via gallutsöndring men metaboliseras även via UDP-glukuronyltransferas, UGT1A1/3, till glukuronider. Båda elimineringsvägarna involverar aktivt upptag i hepatocyterna via levertransport­proteinerna OATP1B1/3. Letermovir är också substrat för P-gp- och BCRP-transportörmedierad efflux i lever och tarm. Letermovir binds i mycket hög grad (> 99 %) till plasmaproteiner.

Plasmaexponeringen av letermovir beror på den administrationsväg som används och om det kombineras med ciklosporin eller ej. Dessa skillnader har inte bedömts vara kliniskt relevanta i normalfallet, men påverkar betydelsen av vissa läkemedelsinteraktioner. Oralt administrerat letermovir utan ciklosporin ger lägst exponering och är därför mer känsligt för ytterligare minskning. Vid förändring av administreringssätt eller byte av immunsuppressivt läkemedel ska ny bedömning av interaktionsrisken göras.

Samtidig administrering med inducerare såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin, Johannesört, rifabutin och fenobarbital förväntas leda till minskade plasmakoncentrationer av letermovir och kan leda till subterapeutisk exponering för letermovir (se produktresumé). Läkemedel som är hämmare av OATP1B1/3 kan leda till förhöjda plasmakoncentration av letermovir. Om letermovir ges samtidigt som ciklosporin (en potent OATP1B1/3-hämmare) är den rekommenderade dosen därför reducerad till 240 mg en gång dagligen. Försiktighet rekommenderas om andra hämmare av OATP1B1/3 (till exempel rifampicin, gemfibrozil, erytromycin, klaritromycin och flera proteashämmare) adderas till letermovir kombinerat med ciklosporin.

Letermovir är en allmän inducerare in vivo av enzymer och transportörer. Om inte ett särskilt enzym eller en särskild transportör också hämmas kan induktion förväntas ge upphov till minskade plasmakoncentrationer av andra läkemedel som huvudsakligen elimineras genom metabolism eller aktiv transport. TDM rekommenderas därför av vorikonazol och fenytoin. Samtidig användning av dabigatran ska undvikas på grund av risk för minskad effekt. Eftersom letermovir kan minska exponeringen av orala preventivmedel och därmed påverka deras effekt rekommenderas ingen sambehandling med andra systemiskt verkande orala preventimedel än etinylöstradiol (0,03 mg) i kombination med levonorgestrel. En mer utförlig sammanställning av letermovirs effekter på andra läkemedel återfinns i produktresumén.

Ingen kliniskt relevant ökad exponering av letermovir har noterats vid nedsatt njurfunktion varför dosjustering ej rekommenderas. Dock kan ingen dosrekommendation ges till patienter med terminal njursjukdom (ESRD), med eller utan dialys. För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion krävs heller inte någon dosjustering. Däremot så förväntas markanta ökningar av exponeringen för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i kombination med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion, varför letermovir inte rekommenderas i dessa patientgrupper.

Effekt

Den kliniska effekten av letermovir har studerats i en pivotal fas III-studie (studie P001). I denna randomiserades vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogen HSCT till letermovir eller placebo (2:1), med start dag 0‑28 efter transplantationen. Randomiserad behandling fortgick till och med vecka 14 efter transplantationen (maximalt 100 dagar). Vid tecken till stigande CMV DNA-nivåer i plasma, som i enlighet med ordinarie lokalt protokoll bedömdes ha klinisk relevans, avbröts studieläkemedlet och ersattes med pre-emptiv behandling (vanligtvis ganciklovir).

Letermovirdosen var 480 mg en gång dagligen (justerat till 240 mg om det gavs samtidigt med ciklosporin), oavsett administrationsväg (tablett eller iv infusion). Randomiseringen stratifierades efter studieklinik och risk för CMV-reaktivering (hög respektive låg). Patienterna monitorerades till och med vecka 24 efter transplantation för bedömning av det primära effektmåttet med kontinuerlig uppföljning till och med vecka 48 efter transplantation. CMV-DNA monitorerades veckovis fram till vecka 14 efter transplantation, och därefter varannan vecka fram till vecka 24.

Av de 565 behandlade patienterna fick 373 letermovir (varav 99 patienter som fick minst en intravenös dos) och 192 fick placebo. Mediantiden tills behandlingen med letermovir inleddes var 9 dagar efter transplantation. Trettiosju procent (37 %) av patienterna hade engraftment vid baseline. Vid baseline fick 50 % av patienterna myeloablativ behandling, 52 % fick ciklosporin och 42 % fick takrolimus. De vanligaste orsakerna till transplantation var akut myeloisk leukemi (38 %), myeloblastiskt syndrom (15 %) eller lymfom (13 %). Tolv procent (12 %) av patienterna var positiva för CMV-DNA vid baseline och exkluderades ur den primära effektanalysen.

Vid baseline hade 31 % av patienterna hög risk för reaktivering, definierat som ett eller fler av följande kriterier:

  • HLA (Human Leukocyte Antigen) relaterad donator (syskon) med minst en mismatch på ett av följande tre HLA-loci: HLA-A, -B eller –DR.
  • Haploidentisk donator.
  • Icke-besläktad donator med minst en mismatch på ett av följande fyra HLA-loci: HLA-A, -B, -C eller -DRB1.
  • Användning av navelsträngsblod som stamcellskälla.
  • Användning av transplantat som genomgått T-cellsdepletion ex vivo.
  • Graft-Versus-Host Disease (GVHD) av grad 2 eller högre som kräver systemisk kortikosteroidbehandling.

Primärt effektmått

Det primära effektmåttet "kliniskt signifikant CMV-infektion" i studie P001 definierades som incidensen av CMV-DNAemi som motiverade pre-emptiv behandling (PET) mot CMV, eller förekomst av CMV-organsjukdom till och med vecka 24. Principen Avbruten behandling = Terapisvikt (NC=F, Non-Completer = Failure) användes, vilket innebar att patienter som avbröt studieläkemedlet före vecka 24 efter transplantation eller för vilka något resultat missats vecka 24 efter transplantation räknades som misslyckanden.

Letermovir uppvisade bättre effekt än placebo i analysen av det primära effektmåttet, se tabell I och figur 2. Den beräknade differensen på -23,5 % var statistiskt signifikant (ensidigt p-värde < 0,0001).

 Tabell I. P001: Effektresultat hos HSCT-mottagare (princip NC=F).

Andelen patienter som uppfyllde kriterierna för PET under pågående profylax (fram till vecka 14) var 18,8 % i letermovirgruppen och 49,4 % i placebogruppen. Den totala andel patienter som initierade PET fram till vecka 24 var 36,6 % i letermovirgruppen och 59,4 % i placebogruppen. Av dessa avbröt en betydande del studien innan vecka 24.

Riskfaktorer för CMV DNAemi efter vecka 14 efter transplantation hos patienter behandlade med letermovir inkluderade hög risk för reaktivering av CMV vid baseline, GVHD, användning av kortikosteroider och CMV-seronegativ donator.

 Figur 2. P001: Kaplan-Meier-diagram över tid till initiering av PET mot CMV eller debut för CMV-organsjukdom till och med vecka 24 efter transplantation hos HSCT-mottagare.

Letermovir hade, i jämförelse med placebo, överlag bättre effekt i undergrupperna. Dessa inkluderade riskgrupp för CMV-reaktivering, typ av konditionerande regim och typ av immunsuppression (se figur 3).

 Figur 3. P001: Forest plot över andelen patienter som påbörjade PET-behandling mot CMV, eller med CMV-organsjukdom till och med vecka 24 efter transplantation, för valda undergrupper (NC=F metod). 

Mortalitet

Alla analyser av mortalitet i studie P001 var definierade som explorativa. Andelen döda (all-cause mortality) efter 24 veckor var 12,3 % i letermovirgruppen och 18,8 % i placebogruppen, utan någon statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna. Vid 48 veckor efter transplantation hade den numerära skillnaden mellan grupperna minskat och andelen döda var nu 23,4 % i letermovirgruppen och 27,1 % i placebogruppen, utan statistiskt signifikant skillnad.

Någon analys av time-to-event rörande mortalitet fanns inte specificerad i den statistiska analysplanen, även om en sådan trots detta genomfördes post hoc och presenterades i den vetenskapliga publikationen.

Populationer som ej undersökts i kliniska studier

Patienter under 18 år inkluderades inte i fas 3-programmet, varför det inte finns någon information om effekt och säkerhet i denna population. Indikation saknas således för pediatriska patienter och ingen rekommendation kan ges angående dosering.

Det saknas också information om effekten av letermovir vid pågående CMV-reaktivering, annat än för de patienter som var negativa vid inklusionstillfället men hade fått en låggradig CMV DNAemi strax innan administrationen av letermovir inleddes. Hos dessa patienter var den absoluta skyddseffekten sämre, men den relativa skillnaden mot placebo var jämförbar med studiepopulationen i övrigt (se fotnot i tabell I).

Effekt och säkerhet vid användande av letermovir i annan klinisk kontext än vuxna patienter som genomgår HSCT, exempelvis vid organtransplantation, är för närvarande inte känd. Inte heller är det kliniska utfallet känt för behandling överskridande 100 dagar, även om sådan kan övervägas hos utvalda patienter med kvarstående hög risk för kliniskt relevant CMV-reaktivering vid denna tidpunkt.

Säkerhet

Letermovirs säkerhetsprofil har, i den godkända doseringen, studerats i totalt 373 patienter som genomgått HSCT i jämförelse med 192 patienter som behandlades med placebo. Utifrån studiens utformning är det framför allt komparativa säkerhetsdata gentemot placebo som finns tillgängliga, medan den kliniska betydelsen av en minskad användning av ganciklovir i letermovirgruppen i jämförelse med placebo är svårare att bedöma utifrån tillgängliga data.

Biverkningsspektrat är färgat av den kliniska kontext som HSCT utgör, där många oönskade symptom och händelser rapporterades även i studiens placebogrupp. Överlag var biverkningsprofilen jämförbar i letermovir- och placebogrupp både vad gällde alla rapporterade händelser och de som av behandlande läkare bedömdes som relaterade till studieläkemedlet. Andelen patienter som avbröt studien pga. misstanke om biverkningar relaterade till studieläkemedlet var också jämförbara mellan grupperna, med en numerär fördel för letermovirgruppen.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (letermovir vs placebo) var GVHD (39,1 % vs 38,5 %), diarré (26 % vs 24,5 %), illamående (26,5 % vs 23,4 %), kräkning (18,5 % vs 13,5 %), hudutslag (20,4 % vs 21,4 %) och feber (20,6 % vs 22,4 %).

Följande biverkningar rapporterades i högre frekvens i letermovirgruppen jämfört med placebo, med 95 % konfidensintervall för skillnaden angivna inom hakparenteserna:

  • Hjärtrelaterade biverkningar: 12,6 % vs 6,3 % [1,1; 11,1]
  • Hörsel- och balanspåverkan: 4,6 % vs 1,0 % [0,5; 6,3]
  • Muskelvärk: 5,1 % vs 1,6 % [0,2; 6,5]
  • Hyperkalemi: 7,2 % vs 2,1 % [1,4; 8,6]
  • Dyspné: 8,0 % vs 3,1 % [0,8; 8,6]

Följande biverkningar rapporterades i högre frekvens i placebogruppen:

  • CMV-infektion: 8,3 % vs 45,8 % [-45,1; -30,0]
  • Övre buksmärta: 4,0 % vs 8,3 % [-9,4; -0,3]
  • Gastroesofagal reflux: 1,1 % vs 4,7 % [-7,7; -1,0]
  • Myopati: 0,5 % vs 2,6 % [-5,5; -0,1]
  • Dehydrering: 0,5 % vs 2,6 % [-5,5; -0,1]
  • Presynkope: 0,3 % vs 2,1 % [-5,0; -0,2]

Hjärtrelaterade biverkningar rapporterades dubbelt så ofta i letermovirgruppen i jämförelse med placebo. Skillnaden utgjordes av en ökad frekvens av supraventrikulära takykardier såsom förmaksflimmer, förmaksfladder och sinustakykardi. Skillnaden mellan grupperna drevs huvudsakligen av en ökad risk för patienter med tidigare hjärtsjukdom, där hjärtrelaterade biverkningar rapporterades för 21,4 % vs 6,1 % av patienterna i respektive grupp. Man såg ingen koppling till sambehandling med specifikt hjärtläkemedel/antiarrytmika, som tecken på läkemedelsinteraktion med letermovir. Det fanns inga tecken till förlängning av QTc, PR eller QRS-intervall i letermovirgruppen i jämförelse med placebo. Hyperkalemi rapporterades oftare i letermovirgruppen men det sågs ingen förändring av kaliumnivåer på gruppnivå, och kausalitet bedömdes som mindre troligt.

Tid till engraftment, definierat som neutrofiler ≥ 500/mm3 under tre konsekutiva dagar, studerades i fas 3-studien. Av patienter som inte redan uppfyllde dessa kriterier när behandlingen med studieläkemedlet inleddes, var det 4,6 % i letermovirgruppen och 8,7 % i placebogruppen där engraftment misslyckades.

Läkemedelsverkets värdering

Letermovir utgör ett värdefullt tillskott till gruppen CMV-aktiva läkemedel för gruppen CMV-seropositiva patienter som genomgår HSCT och uppvisar en säkerhetsprofil som möjliggör profylaktisk användning i denna patientgrupp. Letermovirprofylax kan på ett effektivt sätt användas för att senarelägga CMV-reaktiveringen till en fas där patienten är immunologiskt mer kapabel att hantera denna, vilket minskar behovet av PET med ganciklovir. Någon minskning av de indirekta effekterna av CMV-reaktivering, som är av betydelse i denna kliniska kontext, har inte entydigt kunnat visas i den studie som låg till grund för godkännandet. Inte heller sågs någon skillnad i risk för CMV-organsjukdom i jämförelse med standard-of-care PET, som redan är mycket effektiv i att förhindra sådan.

Den rekommenderade behandlingstiden på 100 dagar ter sig vara en rimlig avvägning mellan värdet i att förhindra CMV-reaktivering och behovet av att rekonstituera ett CMV-specifikt cellulärt immunförvar, men kan i vissa fall behöva individualiseras. Det fulla kliniska värdet av letermovirprofylax är beroende av hur effektiv resistensbarriären visar sig vara in vivo, då detta kan komma att påverka hur vårdens riktlinjer utformas gällande CMV-monitorering och kriterier för insättning av PET i denna patientgrupp.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studie var pivotal vid godkännandet:

P001 - A Phase III Randomized, Placebo-controlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of MK-8228 (Letermovir) for the Prevention of Clinically Significant Human Cytomegalovirus (CMV) Infection in Adult, CMV Seropositive Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i [European Public Assessment Report (EPAR).

Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läkemedelsverket:

Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, et al. Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2017;377:2433-2444.

 

 
 

Prevymis (letermovir)

ATC-kod:
J05AX
Läkemedelsform, styrka:
filmdragerad tablett, 240 och 480 mg. Koncentrat till infusionsvätska, lösning 240 och 480 mg.
Innehavare av godkännande för försäljning:
Merck Sharp & Dohme Limited, Storbritannien
Ombud:
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Datum för godkännande av den aktuella indikationen:
2018-01-08
Godkännandeprocedur:
Central
Monografins publiceringsdatum:
2018-10-03
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2019;30(1). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies