Reagila (kariprazin)

Reagila (kariprazin)är ett nytt atypiskt antipsykotiskt läkemedel avsett för behandling av schizofreni hos vuxna.

Indikation, dosering

Reagila (kariprazin) är avsett för behandling av schizofreni hos vuxna.

Den rekommenderade startdosen för kariprazin är 1,5 mg en gång dagligen. Därefter kan dosen sakta ökas i steg om 1,5 mg, upp till en maximal dos på 6 mg/dag, om behov föreligger. Den lägsta effektiva dosen bör upprätthållas i enlighet med den behandlande läkarens kliniska bedömning. På grund av den långa halveringstiden för kariprazin och dess aktiva metaboliter kommer dosändringar inte att avspeglas fullt ut i plasma förrän efter flera veckor. Patienter bör övervakas med avseende på biverkningar och behandlingssvar under flera veckor efter initiering av kariprazin och efter varje dosändring (fullständig information finns i produktresumén).

Bakgrund

Schizofreni förekommer i 1 % av befolkningen och är i de flesta fall en kronisk och svår sjukdom som kan orsaka kognitiv, social och yrkesmässig funktionsnedsättning. Symtom kan delas in i positiva (vanföreställningar och hallucinationer) och negativa symtom (affektiv avflackning, språklig torftighet och viljelöshet). Svårighetsgraden kan värderas enligt skattningsskalan PANSS, Positive and Negative Syndromes Scale [1]. Negativa symtom förekommer hos 2/3 av schizofreni patienterna med en stor inverkan på funktion, livskvalité och sjukdomsbörda.

Kariprazin är ett nytt atypiskt antipsykotiskt läkemedel och en partiell agonist till D2-, D3- och 5‑HT1A- receptorerna med preferens för D3-receptorn. Kariprazin absorberas snabbt efter oral administrering med tmax på 4 timmar och distributionen är omfattande. Kariprazin bildar två farmakologiskt aktiva metaboliter som har liknande effekter som kariprazin. Den effektiva halveringstiden för kariprazin och en av metaboliterna är 1-1,5 dagar medan den andra metaboliten har en halveringstid på 6-9 dagar. Kariprazin och dess aktiva metaboliter metaboliseras till största del via CYP3A4 med mindre bidrag av CYP2D6 och därför är samtidig administrering av kariprazin och starka eller moderata hämmare och inducerare av CYP3A4 kontraindikerat.

Effekt

Klinisk effekt har studerats i fem pivotala studier, varav tre korta studier av akuta exacerbationer av schizofreni, en långtidsstudie av antipsykotisk effekt och en studie av negativa symtom på schizofreni. Inga patienter med schizoaffektivt syndrom eller andra psykiatriska diagnoser inkluderades i studierna.

De tre kortidsstudierna (RGH‑MD‑16, RGH‑MD‑04, and RGH‑MD‑05) var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade och utfördes på totalt 1754 patienter med schizofreni i åldern 18‑60 år. Dessa behandlades med fasta eller fasta/flexibla doser på 1,5‑9 mg kariprazin per dag under 6 veckor. Inklusionskriterier inkluderade total PANSS poäng ≥80 med minst 4 poäng (moderat) på åtminstone 2 av följande positiva symtom: vanföreställningar, tankemässig desorganisation, hallucinatoriskt beteende och misstänksamhet/förföljelseidéer. PANSS skattar 7 typer av positiva symptom (7‑49 poäng), 7 typer av negativa symptom (7‑49 poäng) samt 16 generella symptom (16-112 poäng). Totala PANSS kan alltså variera mellan minimipoäng 30 och maxpoäng 210. Hos patienter med schizofreni var medelvärdet ca 80 i PANSS.

Förutom placebo ingick dessutom aktiv kontroll, 10 mg aripiprazol (RGH‑MD‑04) respektive 4 mg risperidon (RGH-MD-16), i två av studierna. Primärt effektmått var ändring i total PANSS-poäng och sekundärt effektmått var ändring i CGI‑S-poäng (Clinical Global Impressions-Severity) från studiestart till vecka 6. CGI‑S, är en skattningsskala av ett övergripande kliniskt intryck med fokus på sjukdomens svårighetsgrad och skattas mellan 0‑7 poäng (min‑max).

I de tre kortidsstudierna visades statistiskt signifikant och kliniskt relevant minskning av total PANSS-poäng efter 6 veckor i kariprazinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter (Tabell I). Resultaten för det sekundära utfallsmåttet CGI-S stödde det primära effektmåttet. Behandling med aripiprazol och risperidon hade också en signifikant effekt jämfört med placebo, dock var sänkningen av PANSS-poäng numeriskt något större för risperidon jämfört med kariprazin.

 

Tabell I

Den pivotala långtidsstudien (RGH-MD-06) var en dubbelblind och placebokontrollerad randomiserad utsättnings-studie och utfördes på totalt 751 patienter med akut exacerbation av schizofreni. Syftet var att studera om effekten av kariprazin på psykotiska symtom kvarstod och förhindrande återfall i akut exacerbation av schizofreni. Inklusionskriterier var bland annat total PANSS 70-120 poäng med minst 4 poäng (moderat) på åtminstone 2 av följande positiva symtom: vanföreställningar, tankemässig desorganisation, hallucinatoriskt beteende, och misstänksamhet/förföljelseidéer.

Efter 12 veckors stabiliseringsfas med kariprazin 3-9 mg/dag följdes patienter upp till 72 veckor i den placebokontrollerade och dubbelblinda fasen. Det primära effektmåttet i studien var tid till första återfall i psykotiskt skov.

Tiden till återfall var längre i kariprazin gruppen än i placebogruppen (Figur 1), dvs. kariprazin förhindrade återfall i akut exacerbation av schizofreni.

Figur 1 Kumulativ incidens för återfall i psykotiskt skov (RGH-MD-06)


Kariprazin (N=101): 25 % percentil (95 % KI) 224 (99, -); 50 % percentil (95 % KI) -
Placebo (N=99): 25 % percentil (95 % KI) 92 (44, 151); 50 % percentil (95 % KI) 296 (157, -)
Tid till första återfall (dagar) är beräknade som datum för första återfall – datum för randomisering + 1. Patienter som inte mötte kriterierna för återfall betraktas som censurerade vid tidpunkten för avslutning eller diskontinuering från den dubbelblinda fasen i studien. Hazardkvot (0,45 (0,28, 0,73) för kariprazin vs placebo är baserat på Cox regressionsmodell för proportionella hasarder med behandling som en förklarande variabel. P=0,001 baserat på log-rank test.

 

Den pivotala studien på negativa symtom (RGH-188-005) var randomiserad, dubbelblind och risperidonkontrollerad och utfördes på 461 patienter med ihållande och huvudsakligen negativa symtom med ett fåtal positiva symtom. Ihållande övervägande negativa symtom definierades som symtom som hade varat under en period på minst 6 månader med hög grad av negativa symtom och låg grad av positiva symtom. Vid inklusionen hade patienterna totalt ≥24 poäng för negativa symptom på PANSS, med minst 4 poäng på åtminstone 2 av följande symtom: affektiv avflackning, viljelöshet och språklig torftighet, och ≤19 PANSS-faktorpoäng för positiva symtom. Patienter med sekundära negativa symtom, t.ex. måttliga till svåra depressiva symtom och kliniskt relevant parkinsonism (EPS), uteslöts.

Studien inkluderade 26 veckors dubbelblind fas då patienterna behandlades med fasta/flexibla kariprazindoser på 3‑9 mg/dag med en måldos på 4,5 mg/dag, eller med risperidon 3-6 mg/dag med en måldos på 4 mg/dag. Det primära effektmåttet i studien var ändring från studiestart till studieslut i PANSS‑FSNS och det sekundära effektmåttet var ändring från studiestart till studiens slut i personlig och social funktionsförmåga (Personal and social performance scores, PSP) inom domänerna socialt användbara aktiviteter (exempelvis arbete och studier), personliga och sociala relationer, egenvård samt störande och aggressivt beteende. PSP är en 100-poäng skattningsskala som är indelad i 10 likvärda intervall.

Studien visade att kariprazin hade effekt vid behandling av negativa symtom (Tabell II). Skillnaderna mellan behandlingsgrupperna var statistiskt signifikanta, både för förbättringen av negativa symtom från vecka 14, och i PSP poäng från vecka 10, men den kliniska relevansen för dessa skillnadet är tveksam.

 

Tabell II

Säkerhet 

Under det kliniska utvecklingsprogrammet exponerades totalt 6120 försökspersoner (friska eller patienter med schizofreni) för minst en dos av kariprazin. De vanligaste biverkningarna i de kliniska studierna var akatisi (14,8 %), extrapyramidala symtom (7,3 %), huvudvärk (12,5 %) och sömnsvårigheter (13,9 %), och de förekom med högre frekvens jämfört med placebo. De flesta fallen var milda till måttliga till sin svårighetsgrad, dock var en del biverkningar dosberonde såsom akatisi, raslösthet, ökning av kreatinfosfokinasnivåer, sömnlöshet, ångest och dimsyn. I de jämförande studierna rapporterades något högre frekvens av akatisi hos kariprazin behandlade patienter i jämförelse med aripiprazol och risperidon, medan hyperprolaktinemi hade lägre incidens i samband med kariprazin.

Akatisi utvecklas i början av behandlingen. En långsam upptitrering för att förebygga akatisi och/eller nedtitrering av kariprazindosen eller farmakologisk behandling, kan behövas beroende på individuell respons och tolerabilitet. Inga allvarliga QT-förlängningar observerades för kariprazin under det kliniska utvecklingsprogramet, men kariprazin bör användas med försiktighet hos patienter med känd hjärt-kärlsjukdom. Ortostatisk hypotoni och hypertoni rapporterades för kariprazin som bör användas med försiktighet hos patienter predisponerade för blodtrycksförändringar och blodtrycket behöver övervakas under behandlingen. Liksom för andra atypiska antipsykotika har signifikant viktökning observerats vid användning av kariprazin, samt glukosrelaterade biverkningar som bör övervakas regelbundet.

Utveckling av katarakt har observerats i djurstudier av kariprazin. Enstaka fall av katarakt har observerats i kliniska studier. Patienter som utvecklar symtom som kan vara relaterade till katarakt bör genomgå oftalmologisk undersökning och omvärderas för fortsatt behandling enligt klinisk bedömning av behandlande läkare.

Sökanden har ett åtagande att utföra en säkerhetsstudie efter godkännandet i syfte att karaktärisera risken för utveckling av katarakt ytterligare.

Läkemedelsverkets värdering

Behandling med kariprazin i kliniska studier resulterade i reduktion av såväl positiva som negativa symtom vid schizofreni. Skillnaden i effekt avseende reduktion av negativa symtom jämfört med risperidon var statistiskt signifikant men storleksmässigt relativt liten. Kariprazin kan ha ett värde framför allt för behandling av patienter som uttrycker negativa symtom. Säkerhetsprofilen är huvudsakligen i enlighet med andra tillgängliga atypiska antipsykotiska läkemedel och kan hanteras med dosjusteringar och övervakas i enlighet med information i produktresumén.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

  1. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia Schizophr Bull. 1987;13 (2):261-76.
  2. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR www.ema.europa.eu).
 
 

Reagila (kariprazin)

ATC-kod:
N05AX15
Läkemedelsform, styrka:
Hårda kapslar, 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg och 6 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Gedeon Richter
Datum för godkännande: 
13 juli 2017
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
14 februari 2018
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2018;29(2). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies