Tegsedi (inotersen)

Tegsedi är avsett för behandling av polyneuropati i stadium 1 eller 2 hos vuxna patienter med ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR, Skelleftesjukan). Tegsedi är en antisens-oligonukleotid (ASO), en DNA-baserad oligonukleotid som hämmar produktionen av såväl muterat som normalt humant transtyretin (TTR).

Tegsedi (inotersen) och Onpattro (patisiran)

Två olika läkemedel, Tegsedi (inotersen) respektive Onpattro (patisiran), som båda blockerar produktionen av TTR-protein på mRNA-nivå, har blivit godkända av EMA under 2018 och ingår i denna monografi.

Tegsedi är avsett för behandling av polyneuropati i stadium 1 eller 2 hos vuxna patienter med ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR, Skelleftesjukan). Tegsedi är en antisens-oligonukleotid (ASO), en DNA-baserad oligonukleotid som hämmar produktionen av såväl muterat som normalt humant transtyretin (TTR).

Onpattro är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati stadium 1 eller 2. Onpattro innehåller patisiran, en RNA-baserad nukleotid eller ett så kallat small interfering ribonucleic acid (siRNA) som riktar sig mot såväl muterade som normala TTR-mRNA.

Båda läkemedlen anses ha fördelar jämfört med nuvarande behandlingsalternativ. Jämfört med Tafamidis är de nya produkterna godkända för en vidare målpopulation och uppvisar en bättre effekt. Jämfört med levertransplantation sänks nivåerna av både muterat och normalt transtyretin samtidigt som ett omfattande kirurgiskt ingrepp följt av en livslång immunosuppressiv behandling kan undvikas.

Bakgrund

Ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) orsakas av inlagring av muterat och normalt transtyretin (TTR) i perifera nerver, i mage och tarm, hjärtat och i njurar. Det är hepatocyterna i levern som står för över 95% av produktionen av TTR-proteinet i cirkulationen. Sjukdomen debuterar i 30 till 50 års ålder och leder till progressiv sensorisk och motorisk polyneuropati, gastrointestinala besvär med diarréer som leder till avmagring, autonom dysfunktion med ff a ortostatisk hypotension samt kardiomyopati med hjärtsvikt och arytmier. Sjukdomen leder obehandlad till döden inom cirka 5 till 13 år. Tillgängliga behandlingar är dels tafamidis, en TTR tetramer-stabiliserare, godkänd för behandling av polyneuropati i stadium 1 hos patienter med hATTR amyloidos, dels levertransplantation, vilket helt eliminerar muterat TTR i cirkulationen, men som inte har någon påverkan på mängden normalt TTR. Levertransplantation är aktuellt för patienter med kort sjukdomsduration och som insjuknat före 50 års ålder. Både tafamidis och levertransplantation bromsar försämringstakten av polyneuropatin och levertransplantation anses idag vara förstahandsvalet för unga patienter med kort sjukdomsduration.

TTR är ett bärarprotein för retinolbindande protein 4 (RBP4) som är den viktigaste bäraren av vitamin A (retinol). Därför förväntas minskning av TTR i plasma leda till minskade plasmanivåer av vitamin A.

Läkemedel som har effekt på mRNA-nivå, så kallade terapeutiska oligonukleotider, kan ge biverkningar relaterade till immunstimulering, komplementaktivering, inhibering av koagulationen samt vävnadsupplagring i målorganen, d v s lever, njurar, mjälte och lymfkörtlar. Det sistnämnda har kunnat bidra till påverkan på lever- eller njurfunktionsprover. Man har därför noggrant tittat efter sådana biverkningar i de prekliniska och kliniska studierna.

Verkningsmekanism

Tegsedi är en antisens-oligonukleotid (ASO), en DNA-baserad oligonukleotid som hämmar produktionen av såväl muterat som normalt humant transtyretin (TTR). Den selektiva bindningen av inotersen till TTR budbärar‑RNA (mRNA) orsakar nedbrytningen av både muterat och normalt TTR mRNA, vilket i sin tur leder till att syntesen av TTR‑protein i levern minskas betydligt.

Onpattro innehåller patisiran, en RNA-baserad nukleotid eller ett så kallat small interfering ribonucleic acid (siRNA) som riktar sig mot såväl muterade som normala TTR-mRNA. siRNA i patisiran är omgivet av höljen i form avlipidnanopartiklar för att undvika nedbrytning av siRNA i blodcirkulationen på dess väg till målcellerna hepatocyterna. Behandling med patisiran leder till en katalytisk nedbrytning av TTR-mRNA i levern, vilket leder till en kraftig minskning av TTR-protein i serum.

Effektmått

I pivotala studier för både Tegsedi och Onpattro mättes neuropatisk försämring på skalan "modified Neurologic Impairment Score +7" (mNIS+7), där högre poäng innebär svårare sjukdom. Skalan är ett sammansatt mått på motorisk, sensorisk och autonom polyneuropati som framför allt inkluderar bedömningar av motorisk styrka (största delkomponenten), kvantitativ sensorisk testning, reflexer samt neurofysiologisk mätning av nervöverledningen. Historiska data har visat en förväntad försämring av mNIS+7 med 24 poäng under 18 månader, vilket stämmer relativt väl med placebo-gruppernas försämringstakt i de båda pivotala studierna. Skalan i studierna hade vissa skillnader i delkomponenter och totalsumma (0-346 poäng för Tegsedi, 0-304 poäng för Onpattro) men kan betraktas som väsentligen samma mått.

Ett annat effektmått i studierna var förändringen på Norfolk-skalan om livskvalitet vid diabetesneuropati (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Frågeformuläret Norfolk QoL-DN omfattar områden som relaterar till nervfunktion i stora nervfibrer (-4 till 56 p), små nervfibrer (16 p), autonom nervfunktion (12 p), symptom (32 p) och ADL-funktioner (20 p) med en sammanlagd poäng från ‑4 till 136, där högre poäng innebär sämre livskvalitet.

Andra effektmått var modifierat Body Mass Index multiplicerat med serumalbumin (en högre siffra anger bättre nutritionsstatus) och för Ompattro även Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS 31) en patientenkät om autonom dysfunktion (poäng från 0 till 100, där 100 p innebär maximala symptom).

 

 Till monografi Onpattro (patisiran)

Tegsedi (inotersen)

Indikation, dosering

Tegsedi är avsett för behandling av polyneuropati i stadium 1 eller 2 hos vuxna patienter med ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR, Skelleftesjukan).

Behandling ska initieras av och kontrolleras av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med ärftlig transtyretinamyloidos.

Dosering

Rekommenderad dos är 284 mg inotersen som subkutan injektion. Dosen ska administreras en gång per vecka.

Dosjustering vid minskat antal trombocyter

Inotersen associeras med minskat antal trombocyter, vilket kan leda till trombocytopeni. Dosen ska justeras utifrån laboratorievärden enligt tabell i produktresumén.

Effekt

Den pivotala studien för Tegsedi, NEURO‑TTR, var en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie, som inkluderade 172 patienter med ärftlig transtyretinamyloidos med polyneuropati (hATTR‑PN) som randomiserades 2:1 till inotersen eller placebo. I studien utvärderades effekten av 284 mg inotersen administrerat som en subkutan injektion en gång per vecka under 65 behandlingsveckor. De två primära effektmåtten var förändring från baslinjen till vecka 66 av sammansatta poäng på mNIS+7 (modifierad Neuropathy Impairment Score + 7 tests) och totalpoäng på frågeformuläret Norfolk QoL‑DN (Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy). Vid baslinjen var medelåldern 59 år, 69% var män och 31% kvinnor. Tjugosju (27) olika TTR-mutationer var representerade, varav.cirka hälften (52%) hade V30M mutationen. Vid baslinjen hade 66 % av patienterna sjukdom i FAP (familiar amyloid polyneuropathy) stadium 1 (bevarad gångförmåga) och 34% hade sjukdom i stadium 2 (behov av gånghjälpmedel). Alla patienter hade New York Heart Association (NYHA) klass I) eller II. Cirka två tredjedelar (69 %) av patienterna ingick i den kardiella subgruppen, då de hade en fördefinierad kardiologisk påverkan (definierat som väggtjocklek i vänsterkammaren vid baslinjen på ≥ 13 mm utan anamnes på hypertoni).

I den pivotala studien sågs en minskning av cirkulerande TTR‑protein på i genomsnitt 71 % under den 15 månader långa behandlingsperioden med inotersen från vecka 13 till vecka 65.

Polyneuropati: Förändringarna från baslinjen av båda de primära resultatmåtten (mNIS+7 och Norfolk QoL‑DN) visade statistiskt och kliniskt signifikanta fördelar för inotersen-behandling vid vecka 66 (tabell 1).

Det sekundära effektmåttet Body Mass Index (BMI) minskade i mindre utsträckning för inotersen-gruppen (-0,30; 95% KI -0,61, 0,02) än för placebo-gruppen (-0,80; 95% KI -1,21, -0,40), men skillnaden uppnådde ej statistisk signifikans (p=0,051).

Sekundära eller explorativa effektmått på kardiell funktion (vänsterkammarens väggtjocklek, longitudinal strain, NT-proBNP) visade inga statistiskt signifikanta resultat efter 65 veckors behandling, varken i den totala studiepopulationen eller i den kardiella subgruppen (väggtjocklek ≥ 13 mm).

 Tabell 1. Analys av de primära effektmåtten mNIS+7 och Norfolk QoL‑DN i pivotala studien för Tegsedi. 

Säkerhet

Säkerhetsbedömningen för Tegsedi baseras på den ovan redovisade placebo-kontrollerade studien samt en öppen förlängningsstudie till denna, där alla patienter erhöll behandling med inotersen. 112 patienter erhöll behandling i den kontrollerade studien och i den nu pågående öppna studien får sammanlagt 134 (85 av tidigare inotersen-behandlade och 49 av tidigare placebo-behandlade patienter) behandling med inotersen. 112 patienter har exponerats för inotersen i minst 1 år och 69 patienter i minst 2 år. Det var vanligare med tillfälliga avbrott i doseringen i inotersen-gruppen (52,7%) än i placebo-gruppen (38,3%), vanligen relaterat till trombocyt- eller njurvärden. I inotersen-gruppen avbröt 23.0% behandlingen i förtid jämfört med 13.3% i placebogruppen. Den främsta anledningen till avbruten inotersen-behandling var biverkningar (14,2% vs 1,7% för placebo), medan patienterna i placebo-gruppen i högre grad avbröt studien p g a sjukdomsprogression (5% vs 1,8% för inotersen).

 Tabell 2. Biverkningar i den pivotala studien som inträffade hos minst 10% av Tegsedi-behandlade patienter och var minst 5%-enheter högre än i placebo-gruppen.

Trombocytopeni

I den placebo-kontrollerade studien observerades mild trombocytopeni (<140 x 109/l) hos 54 % av patienterna behandlade med inotersen och 13 % av patienterna behandlade med placebo, <100 x 109/l hos 23 % i inotersen-gruppen mot 2 % i placebo-gruppen och < 75 x 109/l hos 11 % i inotersen-gruppen. Tre (3 %) patienter utvecklade ett mycket lågt trombocytantal (< 25 x 109/l) och en av dessa patienter drabbades av en dödlig intrakraniell blödning. Det är därför viktigt monitorera trombocytantalet i enlighet med rekommendationen i produktresumén.

Patienter ska instrueras att omedelbart kontakta läkare om de drabbas av tecken på ovanlig eller långvarig blödning, nackstelhet eller atypisk svår huvudvärk.

Glomerulonefrit/försämring av njurfunktion

20.5% av de inotersen-behandlade jämfört med 10% av de placebo-behandlade patienterna drabbades av försämrad njurfunktion under den kontrollerade studien. Tre fall av glomerulonefrit rapporterades för inotersen-behandlade patienter i den kontrollerade studien. I två av dessa fall visade njurbiopsi komplementfaktorer och IgG i glomeruli som tyder på en immunologisk reaktion mot läkemedlet. Medel-eGFR var sänkt hos inotersen-behandlade i studien från den 10:e behandlingsveckan, men var stabila på dessa lägre nivåer överstigande 80 mL/min/1.73 m2. Främst var det patienter i FAP stadium 2 med längre tids sjukdomsduration och högre grad av njuramyloidos som fick njurpåverkan under behandlingen. Även en förhöjd U‑protein/kreatininkvot (UPCR) på >5x övre normalgränsen var vanligare hos inotersen-behandlade än placebo-behandlade patienter i studien.

På grund av fynden av påverkan på njurfunktionen och proteinuri utgör ett eGFR < 45 ml/min/1,73m2eller U‑protein/kreatininkvot (UPCR)≥ 113 mg/mmol (1 g/g) (före behandling) kontraindikationer.

Patienterna ska kontrolleras för tecken på ökad proteinuri och minskning av eGFR under behandling med inotersen. För detaljerade råd kring handläggning av njurpåverkan hänvisas till produktresumén.

Vitamin A‑brist

Patienter som får inotersen ska ta ett oralt tillskott på cirka 3 000 IE vitamin A per dag för att minska den eventuella risken för ögontoxicitet på grund av vitamin A-brist. Remittering för oftalmologisk bedömning rekommenderas om patienter utvecklar ögonsymtom som tyder på vitamin A-brist.

Både för höga och för låga vitamin A-nivåer kan vara förknippade med en ökad risk för fosterskador. Graviditet ska uteslutas före initiering av behandling och fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod.

För detaljerade råd kring vitamin A och graviditet hänvisas till produktresumén.

Levervärden

Dubbelt så många patienter i inotersen-gruppen fick förhöjda levervärden i den pivotala studien jämfört med placebo-gruppen (12,5% vs 6,7%), vanligast var ASAT eller ALAT-förhöjning. ALAT ≥3x övre normalgränsen inträffade hos 6 (5.4%) inotersen-behandlade mot 0 placebo-behandlade patienter. Leverenzymer ska kontrolleras 4 månader efter insättning av behandling med inotersen och därefter årligen eller oftare, om kliniskt motiverat, för att upptäcka fall av nedsatt leverfunktion.

Mortalitet

Fem dödsfall rapporterades i Tegsedi-gruppen och inga i placebo-gruppen under den pivotala studien. Ett av dödsfallen, en intrakraniell blödning hos en patient med mycket lågt trombocytvärde, ansågs relaterat till Tegsedi, medan flera andra dödsfall troligen var relaterade till progress av grundsjukdomen.

Långtidssäkerhet

Säkerhetsdata från långtidsanvändning är fortfarande begränsade och företaget ska genomföra en prospektiv observationsstudie efter godkännandet för att samla in kompletterande säkerhetsdata från långtidsanvändning.

Läkemedelsverkets integrerade värdering av Tegsedi och Onpattro

Tegsedi och Onpattro är de första läkemedlen med specifik effekt på mRNA-nivå avsedda för behandling av patienter med hATTR. Resultaten av de genomförda studierna visar att progressionen av polyneuropati i patienter med hATTR ( med polyneuropati i stadierna 1-2) bromsas betydligt jämfört med placebo vilket återspeglas i förbättringar av livskvaliteten. För Onpattro sågs även positiva effekter på autonoma funktioner och nutritionsstatus samt en positiv effekt jämfört med placebo avseende vissa markörer återspeglande hjärtfunktionen, men den kliniska relevansen av hjärtfynden är oklar.

Biverkningsprofilen skiljer sig mellan Tegsedi och Onpattro. Tegsedi-behandling medför en ökad risk för utveckling av trombocytopeni, en viss risk för försämrad njurfunktion och/eller glomerulonefrit och en viss risk för förhöjda levervärden. Regelbundna provtagningar krävs för att följa trombocytantal, njurfunktion och levervärden under behandlingen. De vanligaste biverkningarna associerade med Onpattro är infusionrelaterade biverkningar och behandlingen måste föregås av premedicinering för att minska denna risk. En annan skillnad mellan produkterna är att Tegsedi ges som subkutan injektion en gång per vecka medan Onpattro administreras som en intravenös infusion var 3:e vecka.

Båda läkemedlen anses ha fördelar jämfört med nuvarande behandlingsalternativ. Jämfört med Tafamidis är de nya produkterna godkända för en vidare målpopulation och uppvisar en bättre effekt. Jämfört med levertransplantation sänks nivåerna av både muterat och normalt transtyretin samtidigt som ett omfattande kirurgiskt ingrepp följt av en livslång immunosuppressiv behandling kan undvikas.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i dessa monografier baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studie var pivotal för Tegsedi vid godkännandet:

ISIS 420915-CS2: A Phase 2/3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of ISIS 420915 in Subjects with Familial Amyloid Polyneuropathy (NEURO-TTR study).

Följande studie var stödjande för Tegsedi vid godkännandet:

ISIS 420915-CS3: An Open-Label Extension Study to Assess the Long-Term Safety and Efficacy of ISIS 420915 in Patients with Familial Amyloid Polyneuropathy (FAP) (NEURO-TTR Extension

Study).

Följande kliniska studie var pivotal för Onpattro vid godkännandet:

APOLLO (ALN-TTR02-004) A Phase 3 Multicenter, Multinational, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Patisiran (ALN-TTR02) in Transthyretin (TTR)-Mediated Polyneuropathy (Familial Amyloidotic Polyneuropathy-FAP)

Följande studier var stödjande för Onpattro vid godkännandet:

ALN-TTR02-003, A Phase 2, Multicenter, Open-Label, Extension Study to Evaluate the Long-Term Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of ALN-TTR02 in Patients With Familial Amyloidotic Polyneuropathy Who Have Previously Received ALN-TTR02.

ALN-TTR02-006, A Multicenter, Open-Label, Extension Study to Evaluate the Long-term Safety and Efficacy of Patisiran in Patients with Familial Amyloidotic Polyneuropathy Who Have Completed a Prior Clinical Study with Patisiran (Pågående).

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) för respektive produkt www.ema.europa.eu 

 

 
 

Tegsedi (inotersen)

ATC-kod:
N07
Läkemedelsform, styrka:

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 284 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:

Akcea Therapeutics UK Ltd
Datum för godkännande:

6 juli 2018
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum: 
14 december 2018

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies